【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用抗EGFR抗體治療癌癥的組合物和方法相關申請的交叉引用本申請要求2017年8月30日提交的美國臨時專利申請62/552,125的優先權。本申請的公開通過引用整體并入本文。序列表本申請含有序列表，所述序列表已經以ASCII格式電子提交，并且通過引用整體并入本文。創建于2018年8月20日的序列表的電子副本命名為022675_WO059_SL.txt，并且大小為50,335字節。專利技術背景表皮生長因子受體(EGFR)在細胞增殖以及細胞凋亡、血管生成和轉移性擴散(對于癌癥如轉移性結腸直腸癌(mCRC)的發展至關重要的過程)中起重要作用。針對EGFR的配體結合域的單克隆抗體(mAb)可以阻斷與EGFR配體的相互作用，并且因此抑制所得的細胞內信號傳導途徑。已經描述了旨在改善個別抗EGFRmAb的固有功效的多種方法，包括增強潛在的免疫功能，如ADCC。然而，迄今為止無一證明臨床優勢。在第一、第二和隨后的治療線(linesoftherapy)中抗EGFR抗體與不同化學療法方案的組合已在患有野生型RAS腫瘤(即WTRAS腫瘤)的mCRC患者中導致臨床上顯著改善的結果。然而，僅使用當前可用的抗EGFRmAb或與化學療法組合治療的mCRC患者中很大一部分對這種治療方法具有固有的抗性。此外，最初有應答的患者通常隨時間流逝發展出獲得性抗性(Misaleetal.,Nature486:532–536(2012)；Diazetal.,Nature486:537–540(2012)；Montagutetal.,Nat.Med.18:22...
【技術保護點】
1.用于在患者中治療癌癥的方法，其包括：/na)選擇患有所述癌癥的患者，來自所述患者的腫瘤DNA樣品：/ni)對于(1)KRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變；和(2)NRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變，具有小于20％的突變等位基因頻率(MAF)；/nii)對于BRAF突變V600E，具有小于0.1％的MAF；并且/niii)對于EGFR ECD突變V441D、V441G、S464L、G465E、G465R和S492R，具有小于0.1％的MAF，并且/nb)向所述患者施用抗EGFR抗體組合物，其包含與EGFR胞外域(ECD)中不同表位結合的兩種抗人EGFR抗體。/n
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20170830 US 62/552,1251.用于在患者中治療癌癥的方法，其包括：
a)選擇患有所述癌癥的患者，來自所述患者的腫瘤DNA樣品：
i)對于(1)KRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變；和(2)NRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變，具有小于20％的突變等位基因頻率(MAF)；
ii)對于BRAF突變V600E，具有小于0.1％的MAF；并且
iii)對于EGFRECD突變V441D、V441G、S464L、G465E、G465R和S492R，具有小于0.1％的MAF，并且
b)向所述患者施用抗EGFR抗體組合物，其包含與EGFR胞外域(ECD)中不同表位結合的兩種抗人EGFR抗體。
2.用于在患者中治療癌癥的方法，其包括：
a)選擇患有所述癌癥的患者，來自所述患者的腫瘤DNA樣品：
i)對于(1)KRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變；和(2)NRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變，具有小于20％的突變等位基因頻率(MAF)；并且
ii)對于BRAF突變V600E，具有小于0.1％的MAF；并且
b)向所述患者施用抗EGFR抗體組合物，其包含與EGFR胞外域(ECD)中不同表位結合的兩種抗人EGFR抗體。
3.權利要求1的方法，其中所述腫瘤DNA樣品沒有可檢測水平的EGFRECD突變V441D、V441G、S464L、G465E、G465R和S492R。
4.權利要求1-3中任一項的方法，其中所述腫瘤DNA樣品沒有可檢測水平的BRAF突變V600E。
5.權利要求1-4中任一項的方法，其中已經確定所述腫瘤DNA樣品對于MET和ERBB2的基因擴增也是陰性的。
6.權利要求5的方法，其中已經確定所述腫瘤DNA樣品對于KRAS的基因擴增也是陰性的。
7.權利要求1-6中任一項的方法，其中所述癌癥選自由以下項組成的組：結腸直腸癌(colorectalcancer)、非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer)(NSCLC)和頭頸鱗狀細胞癌(squamouscellcarcinomaoftheheadandneck)(SCCHN)。
8.權利要求7的方法，其中所述癌癥是結腸直腸癌。
9.權利要求8的方法，其中所述癌癥是轉移性結腸直腸癌。
10.權利要求1-9中任一項的方法，其中所述患者已經接受了用抗EGFR抗體的先前治療，所述抗EGFR抗體不是所述抗體組合物中的抗體。
11.權利要求10的方法，其中先前的抗EGFR抗體選自由以下項組成的組：西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)、扎魯木單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、ICR62、mAb806、馬妥珠單抗(matuzumab)以及能夠與這些中的任一種結合相同表位的抗體。
12.權利要求10的方法，其中所述患者已經用西妥昔單抗、帕尼單抗或兩者治療。
13.權利要求1-12中任一項的方法，其中所述癌癥對于用抗EGFR抗體的先前治療具有抗性或部分抗性，所述抗EGFR抗體不是所述抗體組合物中的抗體。
14.權利要求13的方法，其中先前的抗EGFR抗體選自由以下項組成的組：西妥昔單抗、帕尼單抗、扎魯木單抗、尼妥珠單抗、ICR62、mAb806、馬妥珠單抗以及能夠與這些中的任一種結合相同表位的抗體。
15.權利要求13的方法，其中所述癌癥對西妥昔單抗、帕尼單抗或兩者的先前治療具有抗性或部分抗性。
16.權利要求13-15中任一項的方法，其中已經通過測定從所述患者分離的癌細胞樣品確定了所述抗性或部分抗性。
17.權利要求1-16中任一項的方法，其中所述患者已經展現對選自由以下項組成的組的至少一種化學治療劑不耐受或使用所述至少一種化學治療劑的先前治療已經失敗：5-FU、奧沙利鉑(oxaliplatin)、伊立替康(irinotecan)、FOLFOX(亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑)和FOLFIRI(亞葉酸、氟尿嘧啶和伊立替康)。
18.權利要求1-17中任一項的方法，其中所述腫瘤DNA樣品是來自患者的循環腫瘤(ct)DNA樣品。
19.權利要求1-17中任一項的方法，其中所述腫瘤DNA樣品獲自來自患者的腫瘤組織樣品或循環腫瘤細胞。
20.權利要求1-19中任一項的方法，其中所述抗EGFR抗體組合物具有以下特性中的至少一種：
a)增強EGFR的內化和降解；
b)誘導補體依賴性細胞毒性(CDC)；
c)在體內誘導腫瘤細胞的分化；和
d)在體內增加外皮蛋白(involucrin)表達。
21.權利要求20的方法，其中所述抗EGFR抗體組合物具有所有所述特性。
22.權利要求1-21中任一項的方法，其中所述抗EGFR抗體組合物包含第一抗人EGFR抗體和第二抗人EGFR抗體，其中：
所述第一抗人EGFR抗體包含SEQIDNO：1中的重鏈CDR1、CDR2和CDR3以及SEQIDNO：2中的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3；并且
所述第二抗人EGFR抗體包含SEQIDNO：3中的重鏈CDR1、CDR2和CDR3和SEQIDNO：4中的輕鏈CDR1、CDR2和CDR3。
23.權利要求22的方法，其中
所述第一抗人EGFR抗體包含含有SEQIDNO：1的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：2的氨基酸序列的輕鏈；并且
所述第二抗人EGFR抗體包含含有SEQIDNO：3的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：4的氨基酸序列的輕鏈。
24.權利要求23的方法，其中
所述第一抗人EGFR抗體包含含有SEQIDNO：26的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：24的氨基酸序列的輕鏈；并且
所述第二抗人EGFR抗體包含含有SEQIDNO：27的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：25的氨基酸序列的輕鏈。
25.權利要求1-23中任一項的方法，其中所述組合物的第一和第二抗人EGFR抗體屬于同種型IgG1或IgG2。
26.權利要求1-25中任一項的方法，其中所述第一抗人EGFR抗體相對于所述第二抗人EGFR抗體的比例是1：1。
27.權利要求1-26中任一項的方法，其中以9mg/kg的負荷劑量，隨后以6mg/kg的每周劑量向所述患者施用所述抗體組合物。
28.權利要求1-26中任一項的方法，其中以12mg/kg的每周劑量向所述患者施用所述抗體組合物。
29.權利要求1-28中任一項的方法，其中所述患者是人類。
30.用于在人類患者中治療癌癥的方法，其包括向所述患者施用抗EGFR抗體組合物，所述抗EGFR抗體組合物包含：
第一抗人EGFR抗體，其包含含有SEQIDNO：26的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：24的氨基酸序列的輕鏈；和
第二抗人EGFR抗體，其包含含有SEQIDNO：27的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：25的氨基酸序列的輕鏈；
其中以9mg/kg的負荷劑量，然后一周后以6mg/kg的每周劑量向所述患者靜脈內施用所述抗體組合物。
31.用于在人類患者中治療癌癥的方法，其包括：
a)選擇患有所述癌癥的患者，來自所述患者的腫瘤DNA樣品：
i)對于(1)KRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變；和(2)NRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變，具有小于20％的突變等位基因頻率(MAF)；
ii)對于BRAF突變V600E，具有小于0.1％的MAF，并且
iii)對于EGFRECD突變V441D、V441G、S464L、G465E、G465R和S492R，具有小于0.1％的MAF；并且
b)向所述患者施用抗EGFR抗體組合物，其包含：
第一抗人EGFR抗體，其包含含有SEQIDNO：26的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：24的氨基酸序列的輕鏈；和
第二抗人EGFR抗體，其包含含有SEQIDNO：27的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：25的氨基酸序列的輕鏈；
其中以9mg/kg的負荷劑量，然后一周后以6mg/kg的每周劑量向所述患者靜脈內施用所述抗體組合物。
32.用于在患者中治療癌癥的方法，其包括：
a)選擇患有所述癌癥的患者，來自所述患者的腫瘤DNA樣品：
i)對于(1)KRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變；和(2)NRAS外顯子2(密碼子12和13)、外顯子3(密碼子59和61)和外顯子4(密碼子117和146)中的突變，具有小于20％的突變等位基因頻率(MAF)，并且
ii)對于BRAF突變V600E，具有小于0.1％的MAF；并且
b)向所述患者施用抗EGFR抗體組合物，其包含：
第一抗人EGFR抗體，其包含含有SEQIDNO：26的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：24的氨基酸序列的輕鏈；和
第二抗人EGFR抗體，其包含含有SEQIDNO：27的氨基酸序列的重鏈和含有SEQIDNO：25的氨基酸序列的輕鏈；
其中...
【專利技術屬性】
技術研發人員：M葛雷，TT普珊，C丁，ID胡拉克，
申請(專利權)人：西福根有限公司，
類型：發明
國別省市：丹麥;DK
還沒有人留言評論。發表了對其他瀏覽者有用的留言會獲得科技券。