含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)提供一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法，所述吸入氣霧劑由活性成分異丙托溴銨、或其一水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、氫氟烷烴拋射劑、潛溶劑無水乙醇和pH調(diào)節(jié)劑組成。與本發(fā)明專利技術(shù)的吸入氣霧劑可在達到符合要求的有效肺部沉積率的同時，藥物穩(wěn)定性有顯著提升；同時，本發(fā)明專利技術(shù)的吸入氣霧劑可與儲霧器聯(lián)合使用，提高老人兒童的用藥順應(yīng)性，增加患者使用的藥物療效，并減少副作用的產(chǎn)生。

Inhalation aerosol containing anticholinergic drugs and its preparation and Application

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法
本專利技術(shù)屬于藥物制劑
，具體涉及一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法。
技術(shù)介紹
研究發(fā)現(xiàn)，支氣管擴張能夠明顯緩解支氣管哮喘、慢性氣管炎、喘息型支氣管炎、肺氣腫等氣道阻塞性疾病所引起的呼吸困難。目前治療哮喘等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：(1)β2受體激動劑；(2)糖皮質(zhì)激素；(3)抗過敏藥；(4)黃嘌呤類藥物；(5)抗膽堿藥。異丙托溴銨即為其中第五類藥物，對支氣管平滑肌M受體有較高選擇性的強效抗膽堿藥，松弛支氣管平滑肌作用較強，同時對呼吸道腺體和心血管系統(tǒng)的作用較弱。氣霧劑為治療氣道阻塞性疾病常見的吸入性呼吸道制劑。氣霧劑是指含藥的乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制定量閥門系統(tǒng)的耐壓容器中，使用時借助拋射劑的壓力將內(nèi)容物呈霧狀物噴出，用于肺部吸入的一種制劑。氣霧劑多呈溶液型和混懸型，技術(shù)關(guān)鍵在于研究乳液或混懸液的均勻度和穩(wěn)定性。放置后藥物的不均勻性是混懸劑需要解決的主要問題，哮喘等氣道阻塞性疾病是可以致命的疾病，使用混懸劑對該類病癥進行維持治療時，這種不均勻性就顯得尤為關(guān)鍵，可以預(yù)見：藥物給入劑量多于標(biāo)示量會引起不良反應(yīng)，而藥物給入劑量少于標(biāo)示量可能會造成給藥不足，加大疾病復(fù)發(fā)的可能性。本專利技術(shù)為溶液型吸入氣霧劑，有效的避免了放置后藥物的不均勻性。美國專利US6739333B和US6983743B中公開了異丙托溴銨的處方配比，其中各組分的重量占比范圍分別為：異丙托溴銨一水合物(0.001～2.5％)，無水乙醇(0.001～50％)，HFA134a(50％～99.0％)，純化水(0.0～5.0％)，無機酸(0.01～0.00002)。然而對于該品種，活性成分異丙托溴銨一水合物的含量有較嚴(yán)格的限制，專利技術(shù)人在研究中發(fā)現(xiàn)，活性成分含量過多會導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)增大，影響藥品安全性，活性成分過少會導(dǎo)致微細粒子分布降低，藥物療效。同時處方中各輔料的含量分布對霧滴粒度大小及其空氣動力學(xué)分布情況有直接影響，對其他質(zhì)量屬性如穩(wěn)定性也會產(chǎn)生較大影響。因此，開發(fā)性能優(yōu)異、穩(wěn)定性高的異丙托溴銨吸入氣霧劑成為必須。同時，患者在使用現(xiàn)有裝置吸入異丙托溴銨氣霧劑時，藥物的肺部沉積率較低；患者特別是老人、小孩及肺功能較差者，由于配合不佳、使用方法不當(dāng)?shù)纫蛩兀沟盟幬镏委煹闹噩F(xiàn)性較差，療效達不到預(yù)期。
技術(shù)實現(xiàn)思路
為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)提供了一種新的含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑及其制備工藝和使用方法。為了實現(xiàn)上述專利技術(shù)目的，本專利技術(shù)采用的技術(shù)方案如下：一方面，本專利技術(shù)提供一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑，該吸入氣霧劑由活性成分異丙托溴銨或其一水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、氫氟烷烴拋射劑、潛溶劑無水乙醇和pH調(diào)節(jié)劑組成。進一步地，所述活性成分的含量為0.0251％～0.0283％(w/w)，優(yōu)選為0.0251％～0.0280％(w/w)。進一步地，所述潛溶劑無水乙醇含量為11.5％～13.0％(w/w)，優(yōu)選為11.5％～12.5％(w/w)。進一步地，所述氫氟烷烴拋射劑選自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227ea)中的一種或其組合，優(yōu)選為HFA134a。進一步地，所述吸入氣霧劑還含有溶解劑純化水，所述純化水的含量為0％～0.4444％(w/w)，優(yōu)選為0.1225％～0.4444％(w/w)。進一步地，所述pH調(diào)節(jié)劑為無水枸櫞酸或油酸。進一步地，所述pH調(diào)節(jié)劑為無水枸櫞酸，所述無水枸櫞酸量含量為0.0005％～0.0032％(w/w)。進一步地，所述pH調(diào)節(jié)劑為油酸，所述油酸的含量為0.0126％～0.1009％(w/w)。進一步地，所述吸入氣霧劑配合儲霧器使用。進一步地，所述儲霧器的材質(zhì)為304不銹鋼或含有抗靜電劑的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料。進一步地，所述儲霧器的材質(zhì)為含有抗靜電劑的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料，其中，所述抗靜電劑為乙氧基化月桂酷胺，其含量為2.2％～2.8％(w/w)，所述丙烯腈(A)的含量為31％～33％(w/w)，所述丁二烯(B)的含量為15％～25％(w/w)，其余為苯乙烯(S)。另一方面，本專利技術(shù)提供一種前述的含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑的制備工藝，該制備工藝包括如下步驟：(1)稱取處方量的異丙托溴銨或其一水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，加入處方量15％～25％(w/w)的潛溶劑無水乙醇，攪拌溶解；(2)稱取pH調(diào)節(jié)劑，例如無水枸櫞酸，加入處方量的純化水，攪拌溶解；(3)加入剩余的無水乙醇；(4)加入處方量的氫氟烷烴拋射劑，攪拌。進一步，在步驟(4)中，所述攪拌的速度為150rpm～200rpm，優(yōu)選為200rpm。進一步，在步驟(4)中，所述攪拌的時間為5min～10min，優(yōu)選為10min。在一個具體實施方案中，含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑的制備工藝采用一步壓力灌裝，具體步驟如下所示：(a)用乙醇、空白拋射劑等合適溶劑對配制鍋、管路進行清洗消毒；(b)稱取處方量的異丙托溴銨，加入約為處方量15％～25％(w/w)的無水乙醇，攪拌溶解；(c)稱取無水枸櫞酸，加入處方量的純化水，攪拌溶解；(d)將上述溶液加入配制鍋；(e)用剩余處方量的無水乙醇蕩洗配制器具，并合并清洗液至配制鍋；(f)加處方量四氟乙烷至配制鍋，設(shè)定攪拌速度約200rpm，攪拌時間約10min，需要時補充拋射劑。(g)調(diào)節(jié)封口參數(shù)，將閥門與鋁罐軋口密封，檢查封口高度和夾口寬度。調(diào)節(jié)灌裝量，含量檢測合格后繼續(xù)灌裝，需要時補充拋射劑。灌裝后，逐一稱定，去除不合格樣品。同時，本專利技術(shù)提供一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑的使用方法，該吸入氣霧劑可配合儲霧器使用，所述儲霧器的材質(zhì)為304不銹鋼或含有抗靜電劑的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料。所述儲霧器的材質(zhì)為含有抗靜電劑的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料時，優(yōu)選地，抗靜電劑為乙氧基化月桂酷胺，其含量為2.2％～2.8％(w/w)，丙烯腈(A)含量為31％～33％(w/w)，丁二烯含量為15％～25％(w/w)。此外，本專利技術(shù)還提供一種儲霧器，所述儲霧器由304不銹鋼或含有抗靜電劑的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料的材質(zhì)制成；優(yōu)選地，所述儲霧器由含有抗靜電劑的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料的材質(zhì)制成；優(yōu)選地，所述抗靜電劑為乙氧基化月桂酷胺，其含量為2.2％～2.8％(w/w)，所述丙烯腈(A)的含量為31％～33％(w/w)，所述丁二烯(B)的含量為15％～25％(w/w)。當(dāng)患者通過儲霧器接口反復(fù)吸氣時，儲存在儲霧器內(nèi)的藥物氣霧即可經(jīng)單向活瓣進入患者的氣道，直到儲霧器內(nèi)儲存的藥霧幾乎全部吸本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
1.一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑，該吸入氣霧劑由活性成分異丙托溴銨或其一水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、氫氟烷烴拋射劑、潛溶劑無水乙醇和pH調(diào)節(jié)劑組成。/n

【技術(shù)特征摘要】
1.一種含抗膽堿能藥物的吸入氣霧劑，該吸入氣霧劑由活性成分異丙托溴銨或其一水合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、氫氟烷烴拋射劑、潛溶劑無水乙醇和pH調(diào)節(jié)劑組成。


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吸入氣霧劑，其特征在于，所述活性成分的含量為0.0251％～0.0283％(w/w)，優(yōu)選為0.0251％～0.0280％(w/w)；
優(yōu)選地，所述潛溶劑無水乙醇含量為11.5％～13.0％(w/w)，優(yōu)選為11.5％～12.5％(w/w)。


3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的吸入氣霧劑，其特征在于，所述氫氟烷烴拋射劑選自1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA227ea)中的一種或其組合，優(yōu)選為1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)；
優(yōu)選地，所述吸入氣霧劑還含有溶解劑純化水，所述純化水的含量為0-0.4444％(w/w)，優(yōu)選為0.1225％～0.4444％(w/w)。


4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的吸入氣霧劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑為無水枸櫞酸或油酸；
優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑為無水枸櫞酸，所述無水枸櫞酸的含量為0.0005％～0.0032％(w/w)；
優(yōu)選地，所述pH調(diào)節(jié)劑為油酸，所述油酸的含量為0.0126％～0.1009％(w/w)。


5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的吸入氣霧劑，其特征在于，所述吸入氣霧劑配合儲霧器使用；
優(yōu)選地，所述儲霧器的材質(zhì)為304不銹鋼或含有抗靜電劑的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料。


6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的吸入氣霧劑，其特征在于，所述儲霧器的材質(zhì)為含有抗靜電劑的丙烯腈(A)-丁二烯(B)-苯乙烯(S)的三元共聚物塑料，其中，所述抗靜電劑為乙氧基化月桂酷胺，其含量為2.2％～2.8％(w/w)，所述丙烯腈(A...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：金方，聞聰，李立新，占彥麗，鄭蒙蒙，
申請(專利權(quán))人：上海方予健康醫(yī)藥科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：上海;31