一種2-甲基-5-硝基咪唑的連續合成方法技術

本發明專利技術提供了一種2?甲基?5?硝基咪唑的連續合成方法，所述合成在微通道反應器中進行。本發明專利技術提供的合成方法可實現連續化合成，并且生產過程安全、平穩；同時反應時間極短且收率較高；還可以降低濃硫酸的用量，減少成本。

【技術實現步驟摘要】
一種2-甲基-5-硝基咪唑的連續合成方法
本專利技術屬于有機合成
，涉及一種2-甲基-5-硝基咪唑的連續合成方法。
技術介紹
2-甲基-5-硝基咪唑，英文名2-Methyl-5-ni-troimidazde，CAS號88054-22-2，分子式：C4H5N3O2，分子量127.114，白色或微黃色粉末，難溶于水，微溶于甲醇，易溶于稀酸、稀堿，高溫下易氧化分解，熔點252-254℃。2-甲基-5-硝基咪唑屬典型的專用精細化工中間體；(1)可以用于甲硝唑的制備。甲硝唑具有強大的殺滅滴蟲作用，為治療陰道滴蟲病的首選藥物；可用于治療阿米巴痢和阿米巴肝膿腫，療效與依米丁相仿；同時甲硝唑有抗厭氧菌作用，可用于治療厭氧菌引起的產后盆腔炎、敗血癥、牙周炎等；并且還可用于治療賈第氏鞭毛蟲病、酒糟鼻；用于闌尾、結腸手術、婦產科手術，可降低或避免手術感染等；甲硝唑的合成是以2-甲基-5-硝基咪唑為原料，與環氧乙烷或氯乙醇在甲酸和硫酸的作用下反應而得。(2)可以用于迪美唑的制備。迪美唑主要用作獸類抗菌藥，是預防及治療豬赤痢的首選良藥，還可用作飼料添加劑，有利于促進畜禽生長，少量用于日用化工；迪美唑的合成是以2-甲基-5-硝基咪唑為原料，在甲酸存在下與硫酸二甲酯反應而得。(3)可以用于塞克硝唑的制備。塞克硝唑對泌尿生殖器內滴蟲、腸道及組織內阿米巴原蟲和賈第鞭毛蟲等有較強的殺滅作用，用于賈第蟲病及人體各部位厭氧菌感染的治療；塞克硝唑由2-甲基-5-硝基咪唑為原料，在甲酸存在下與環氧丙烷作用而得。迄今為止，國內外報道的制備2-甲基-5-硝基咪唑的方法主要有：(1)添加硫酸鈉法。將硫酸、2-甲基咪唑、硫酸鈉先后投入硝化罐中，攪拌升溫，滴加硝酸，加水，用氨水調節pH為3.5-4，結晶，過濾，水洗至中性烘干得2-甲基-5-硝基咪唑，收率在60％左右；本法收率較低，滴加時間長，稍不慎，就會釀成事故。(2)溶液留底法。波蘭在2-甲基-5-硝基咪唑合成及其硝化等方面做了大量的工作。有關硝化的專利曾在英、法、德、美等國申請，并獲得授權。在耐酸不銹鋼反應器中，投入濃硝酸，把已硝化過的套用溶液加入反應器，邊攪抖、邊冷卻，然后加入2-甲基咪唑和濃硫酸，反應液通過攪拌，直至放熱作用明顯降低，反應完畢把1/3反應液留在硝化罐中，留作下次反應套用，其余析出產物，過濾，水洗至中性烘干；收率在60％-70％。(3)添加尿素法。1970年的德國BASF公司將2-甲基咪唑、硝酸、硫酸、尿素混合反應，后處理過程同以上2法相同，反應得到2-甲基-5-硝基咪唑收率為70-80％。以上三種工藝均屬于間歇法生產2-甲基-5-硝基咪唑，工藝路線復雜，反應時間很長約1-3h，產品收率低，市場競爭力差。硝化反應是一個劇烈的放熱反應，控制不好就會造成沖料，嚴重的會造成爆炸。同時，對于在微反應器內合成2-甲基-5-硝基咪唑的研究，國內外暫無報道。因此，需要提供一種安全、平穩、可連續生產2-甲基-5-硝基咪唑的方法。
技術實現思路
本專利技術的目的在于提供一種2-甲基-5-硝基咪唑的連續合成方法。本專利技術提供的合成方法可實現連續化合成，并且生產過程安全、平穩；同時反應時間極短且收率較高；還可以降低濃硫酸的用量，減少成本。為達此目的，本專利技術采用以下技術方案：第一方面，本專利技術提供了一種2-甲基-5-硝基咪唑的連續合成方法，所述合成在微通道反應器中進行。本專利技術利用微通道反應器制備2-甲基-5-硝基咪唑，持液量小，而換熱面積足夠大，能夠將硝化反應釋放出的大量熱量帶走，進而提高了反應的安全性；同時本專利技術提供的制備方法可以提高反應的選擇性。本專利技術的反應時間明顯減少，反應時間由傳統的1-3h縮短到3min以內，反應的選擇性及其收率都得到了明顯的提高，產物含量由傳統的80％提高到90％以上。優選地，所述合成方法包括如下步驟：(1)將乙二醛與乙醛的混合液和碳酸氫銨水溶液分別輸送至第一微通道反應器中進行環合反應，然后進行后處理，得到2-甲基咪唑；(2)將2-甲基咪唑的硫酸混合液與濃硝酸分別輸送至第二微通道反應器中進行硝化反應，得到所述2-甲基-5-硝基咪唑。本專利技術的反應如下：(1)(2)優選地，步驟(1)所述環合反應的溫度為分段控溫，第一段的溫度為10-15℃，例如11℃、12℃、13℃、14℃等，第二段的溫度為30-60℃，例如35℃、40℃、45℃、50℃、55℃等。當然溫度不局限于整數溫度，在范圍內皆可。本專利技術提供的制備方法控制兩步反應的反應溫度，同時限定環合反應為分段控溫等，本專利技術通過控制反應的反應溫度和反應時間等參數因素，使得本專利技術提供的制備方法具有反應時間短，生產效率高且產率高的優點，同時本專利技術通過對各步驟的限定，可以減少2-甲基-5-硝基咪唑的合成中濃硫酸的用量，較現有技術而言，本專利技術中的濃硫酸的用量降低了5-10％左右。在本專利技術中，通過設置分段反應，控制分段反應的溫度，可以抑制副反應的發生，對于產率的提升有明顯效果。優選地，步驟(1)所述環合反應的總時間為35-75s，例如40s、45s、50s、55s、60s、65s、70s等，時間并不局限于列舉，在范圍內皆可。優選地，所述第一段的時間為14-30s，例如15s、18s、20s、22s、25s、28s等，所述第二段的時間為21-45s，例如22s、25s、28s、30s、32s、35s、38s、40s、42s等，時間并不局限于列舉，在范圍內皆可。優選地，步驟(1)所述后處理包括依次進行減壓蒸餾和離心分離。優選地，在所述碳酸氫銨水溶液中，所述碳酸氫銨的濃度為21.7％。優選地，所述乙二醛和乙醛的摩爾比為1:1.2。優選地，所述乙二醛與乙醛的混合液與所述碳酸氫銨水溶液的體積比為30:7。優選地，所述碳酸氫銨水溶液的輸送速度為3.5-7.0mL/min，例如3.8mL/min、4.0mL/min、4.2mL/min、4.5mL/min、4.8mL/min、5.0mL/min、5.2mL/min、5.5mL/min、5.8mL/min、6.0mL/min、6.2mL/min、6.5mL/min、6.8mL/min等，本專利技術的輸送速度并不局限于列舉，在范圍內皆可。優選地，所述乙二醛與乙醛的混合液的輸送速度為15-30mL/min，例如18mL/min、20mL/min、22mL/min、25mL/min、28mL/min等，本專利技術的輸送速度并不局限于列舉，在范圍內皆可。優選地，步驟(2)所述硝化反應的溫度為80-110℃，例如85℃、90℃、95℃、100℃、105℃等，時間為52-83s，例如55s、58s、60s、62s、65s、68s、70s、72s、75s、78s、80s、82s等，時間并不局限于列舉，在范圍內皆可。在本專利技術中，硝化反應的溫度可以控制在80-110℃，生產過程更加安全，同時產物的產率較高。優選地，所述第二微通道反應器還包括盤管，所述硝化本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種2-甲基-5-硝基咪唑的連續合成方法，其特征在于，所述合成在微通道反應器中進行。/n

【技術特征摘要】
1.一種2-甲基-5-硝基咪唑的連續合成方法，其特征在于，所述合成在微通道反應器中進行。


2.根據權利要求1所述的連續合成方法，其特征在于，所述合成方法包括如下步驟：
(1)將乙二醛與乙醛的混合液和碳酸氫銨水溶液分別輸送至第一微通道反應器中進行環合反應，然后進行后處理，得到2-甲基咪唑；
(2)將2-甲基咪唑的硫酸混合液與濃硝酸分別輸送至第二微通道反應器中進行硝化反應，得到所述2-甲基-5-硝基咪唑。


3.根據權利要求2所述的連續合成方法，其特征在于，步驟(1)所述環合反應的溫度為分段控溫，第一段的溫度為10-15℃，第二段的溫度為30-60℃。


4.根據權利要求2或3所述的連續合成方法，其特征在于，步驟(1)所述環合反應的總時間為35-75s；
優選地，所述第一段的時間為14-30s，所述第二段的時間為21-45s。


5.根據權利要求2-4中的任一項所述的連續合成方法，其特征在于，步驟(1)所述后處理包括依次進行減壓蒸餾和離心分離。


6.根據權利要求2-5中的任一項所述的連續合成方法，其特征在于，在所述碳酸氫銨水溶液中，所述碳酸氫銨的濃度為21.7％；

【專利技術屬性】
技術研發人員：繩鎮，蔡文靜，肖淑煥，王威，張本松，任苗苗，
申請(專利權)人：山東豪邁化工技術有限公司，
類型：發明
國別省市：山東;37