一種用于吸入的噻托銨溶液劑制造技術

本發明專利技術提供一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括：噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.0005％～5％；單獨水或水/乙醇混合物，作為活性物質的溶劑；乙酰半胱氨酸，作為穩定劑；任選的藥理學上可接受的其他輔料。本發明專利技術的有益效果是在噻托銨溶液劑的研發過程中，意外的發現通過加入0.15％～0.5％的乙酰半胱氨酸不僅能夠使得噻托銨溶液劑的保存更加穩定，還降低了制劑的有關物質，保證了藥物的安全性和有效性。

【技術實現步驟摘要】
一種用于吸入的噻托銨溶液劑
本專利技術屬于醫藥制劑領域，尤其是涉及一種用于吸入的噻托銨溶液劑。
技術介紹
噻托溴銨是由勃林格殷格翰公司研發并上市的首個長效吸入型抗膽堿能藥物(LAMA)，化學名為(1R,2R,4S,5S,7S)-7-[2-羥基-2,2-二(2-噻吩基)乙酰氧]-9,9-二甲基-3-環氧-9-氮陽離子三環辛烷[3.3.1.02.4]壬烷溴化物，是一種合成的非手性季銨化合物。噻托溴銨為是白色或黃白色粉末，微溶于水，可溶于甲醇。其治療COPD的療效已經得到充分的臨床證實，國內外指南推薦其作為COPD的首選用藥。目前已經有噻托溴銨粉吸入劑和噻托溴銨噴霧劑上市。噻托溴銨噴霧劑適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD，包括慢性支氣管炎和肺氣腫)及其呼吸困難的維持治療，改善COPD患者的生活質量，能夠減少COPD急性加重。每日一次，使用耐受性好。在開發噻托溴銨噴霧劑過程中發現，原研制劑的長期穩定性差，在長期穩定性試驗中，超過24個月后其降解的雜質變多；主要降解雜質為雜質I和雜質II。通過實驗發現，原研制劑對pH的耐受較窄，在pH為2.8～3.0范圍內穩定，隨著pH值的增加制劑的穩定性變差，有關物質增加，這主要與噻托溴銨的理化性質有關，噻托溴銨本身對pH值比較敏感，這對于研發和生產都提出了較高的要求，因此開發一種穩定的、適合工業化生產噻托溴銨溶液劑非常有必要。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種噻托銨溶液劑，該制劑對pH的耐受范圍較寬，穩定性更好，降解雜質少，保質期更長。本專利技術的技術方案是：一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括：噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.0005％～5％；單獨水或水/乙醇混合物，作為活性物質的溶劑；乙酰半胱氨酸，作為穩定劑；任選的藥理學上可接受的其他輔料。所述的一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括：噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.01％～0.1％；單獨水，作為活性物質的溶劑；乙酰半胱氨酸，作為穩定劑，重量比0.15％～0.5％；苯扎氯銨，作為防腐劑；乙二胺四乙酸或其鹽，為絡合劑；任選的藥理學上可接受的其他輔料。所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，該溶液劑的pH為2.5～5.0，可選用酸或堿調節pH；所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，噻托銨鹽為一種以HBr、HCl、HI、單甲基硫酸酯、甲烷磺酸及/或對-甲苯磺酸所成的鹽。所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述噻托銨為噻托溴銨一水合物。所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述噻托銨為噻托溴銨。所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述噻托銨的濃度，按重量比為0.01％～0.5％；優選0.02％～0.03％。所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述乙酰半胱氨酸含量，重量比0.15％～0.30％。所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述乙二胺四乙酸鹽含量，按重量比為0.001％～0.020％，優選0.005％～0.015％；所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述乙二胺四乙酸鹽為乙二胺四乙酸二鈉；所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述苯扎氯銨含量，重量比為0.001％～0.020％，優選0.005％～0.015％；一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括重量比為0.01％～0.5％噻托溴銨或噻托溴銨一水合物(以噻托銨計)，0.15％～0.5％乙酰半胱氨酸，0.001％～0.020％苯扎氯銨，0.001％～0.020％乙二胺四乙酸二鈉，其余為注射用水。一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括重量比為0.01％～0.1％噻托溴銨或噻托溴銨一水合物(以噻托銨計)，0.15％～0.3％乙酰半胱氨酸，0.005％～0.015％苯扎氯銨，0.005％～0.015％乙二胺四乙酸二鈉，其余為注射用水。一種用于吸入的噻托銨溶液劑，包括重量比為0.02％～0.03％噻托溴銨或噻托溴銨一水合物(以噻托銨計)，0.15％～0.3％乙酰半胱氨酸，0.005％～0.015％苯扎氯銨，0.005％～0.015％乙二胺四乙酸二鈉，其余為注射用水。所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述酸選自鹽酸、磷酸、氫溴酸、硝酸、硫酸；優選鹽酸；所述堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉。以上噻托溴銨溶液劑與噴霧裝置一起使用。所述噻托銨溶液劑的制備方法：在無菌條件下，將處方量的乙二胺四乙酸或其鹽與乙酰半胱氨酸，加入注射用水中，攪拌使其充分溶解，用1M鹽酸調pH至2.5～5.0范圍內，然后加入噻托銨和苯扎氯銨，充分攪拌使其溶解，過濾得噻托銨溶液劑。原研在長期穩定性實驗中，雜質I和雜質II明顯有增加的趨勢。在噻托溴銨溶液劑的研發過程中，意外的發現通過加入乙酰半胱氨酸，尤其是0.15％～0.50％的乙酰半胱氨酸能夠使得噻托銨溶液劑的保存更加穩定，減少了有關物質的生成，保證了藥物的安全性和有效性。在噻托銨溶液劑中加入乙酰半胱氨酸后能夠保持長期穩定，有效避免了降解雜質I和雜質II的增加，在36個月內可將有關物質控制在0.7％以內。乙酰半胱氨酸的加入很好的起到控制有關物質增長的作用。另外，在噻托溴銨溶液劑中加入乙酰半胱氨酸后，pH值在2.5～5.0范圍內均可保證制劑穩定，而原研制劑在pH大于3.1后，降解雜質會增加。具體實施方式下面將通過實施例對本專利技術作進一步的描述，這些描述并不是對本
技術實現思路
作進一步的限定。本領域的技術人員應理解，對本專利技術的技術特征所作的等同替換，或相應的改進，仍屬于本專利技術的保護范圍之內。以下是實施例中噻托銨溶液劑的制備方法，所有制劑的制備采用同一批次的原料藥和輔料，在無菌條件下，稱處方量的乙二胺四乙酸二鈉與乙酰半胱氨酸，加入注射用水中，攪拌使其充分溶解，加入鹽酸或氫氧化鈉調pH值至相應范圍，然后加入噻托銨和苯扎氯銨，充分攪拌使其溶解，過濾得噻托溴銨溶液劑。實施例1噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例2噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例3噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例4噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例5噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例6噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例7噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例8噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例9噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：實施例10噻托溴銨溶液劑，有以下成分組成：對照實施例1-對照實施例4對照實施例1的處方中除穩定劑不同外；其他均同實施例2。對照實施例2-4的處方同原研制劑，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種用于吸入的噻托銨溶液劑，其特征在于：包括：/n噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.0005％～5％；/n單獨水或水/乙醇混合物，作為活性物質的溶劑；/n乙酰半胱氨酸，作為穩定劑；/n任選的藥理學上可接受的其他輔料。/n

【技術特征摘要】
1.一種用于吸入的噻托銨溶液劑，其特征在于：包括：
噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.0005％～5％；
單獨水或水/乙醇混合物，作為活性物質的溶劑；
乙酰半胱氨酸，作為穩定劑；
任選的藥理學上可接受的其他輔料。


2.根據權利要求1所述的一種用于吸入的噻托銨溶液劑，其特征在于：包括：
噻托銨鹽，作為活性物質，其濃度以噻托銨計，重量比0.01％～0.1％；
單獨水，作為活性物質的溶劑；
乙酰半胱氨酸，作為穩定劑，重量比0.15％～0.5％；
苯扎氯銨，作為防腐劑；
乙二胺四乙酸或其鹽，為絡合劑；
任選的藥理學上可接受的其他輔料。


3.根據權利要求1或2所述的一種用于吸入的噻托銨溶液劑，其特征在于：該溶液劑的pH為2.5～5.0，用酸或堿調節pH。


4.根據權利要求1或2所述的一種用于吸入的噻托銨溶液劑，其特征在于：所述一種用于吸入的噻托銨溶液劑，所述噻托銨為噻托溴銨一水合物或噻托溴銨。


5.根據權利要求1或2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張成飛，李志萬，周學海，郭志紅，
申請(專利權)人：天津藥業研究院有限公司，
類型：發明
國別省市：天津;12