米哚妥林的新晶型及其制備方法技術

本發(fā)明專利技術屬于化合物合成技術領域，具體說是米哚妥林的新晶型及其制備方法，新晶型包括APTI?I（米哚妥林的N?甲基吡咯烷酮（NMP）溶劑合物），APTI?II，APTI?III（米哚妥林的N,N?二甲基甲酰胺（DMF）溶劑合物），APTI?I和APTI?III可以用于米哚妥林的放大生產(chǎn)，APTI?II的制備操作簡單，成本低，熔點顯著低于文獻報道晶型II，為制劑開發(fā)提供了新的選擇。

【技術實現(xiàn)步驟摘要】
米哚妥林的新晶型及其制備方法
本專利技術屬于化合物合成
，具體說是米哚妥林的新晶型及其制備方法。
技術介紹
米哚妥林（Midostaurin，商品名Rydapt）是FDA2017年4月28日批準的來自諾華制藥的一款與化療療法聯(lián)合用于新確診的FLT3陽性的急性骨髓性白血病（AML）新藥。這是第一款與化療聯(lián)用治療急性骨髓性白血病的靶向療法，也是25年來白血病治療的首個重大突破。US8198435報道了米哚妥林的晶型II和無定型晶型；US9150589報道了晶型III，晶型IV；WO2018165071報道了米哚妥林的水合物晶型VI以及多種溶劑合物晶型，其中晶型II存在熔點高的問題，不利于制劑使用，晶型III、IV制備困難，制備過程使用超臨界CO2作為溶劑，存在著設備要求高，制備工藝復雜成本高的問題。
技術實現(xiàn)思路
為了克服現(xiàn)有的米哚妥林的晶型所存在的上述不足，本專利技術提供三種米哚妥林的新晶型，均經(jīng)過PXRD、HNMR、DSC、IR檢測確認，其中，APTI-I和APTI-III可以用于米哚妥林的放大生產(chǎn)，APTI-II的制備操作簡單，成本低，熔點顯著低于文獻報道晶型II，為制劑開發(fā)提供了新的選擇。本專利技術提供的第一種新晶型APTI-I，其X射線粉末衍射在衍射角2θ為：5.9o±0.2o，7.0o±0.2o，8.5o±0.2o，10.2o±0.2o，11.5o±0.2o，12.3o±0.2o，12.8o±0.2o，13.7o±0.2o，14.8o±0.2o，15.8o±0.2o，117.8o±0.2o，18.3o±0.2o，19.3o±0.2o，20.2o±0.2o的一處或多處特征峰。經(jīng)核磁確認新晶型APTI-I為米哚妥林在NMP/水溶劑體系中可以獲得米哚妥林的NMP溶劑合物。摩爾比為1:1，PXRD顯示此結(jié)構(gòu)和專利公開報道的均不同。米哚妥林的新晶型APTI-I制備方法：將Midostaurin固體用3-20體積NMP（N-甲基吡咯烷酮）溶解，在5-50℃下，向體系中滴加3-20體積水至有固體析出；或者把3-20體積水滴入米哚妥林的NMP溶液中至有固體析出，攪拌1-2小時，過濾，得到米哚妥林的NMP溶劑合物（APTI-I）。本專利技術提供的新晶型APTI-I及制備方法相對于現(xiàn)有技術取得了以下有益效果：（1）提供了一種制備米哚妥林的NMP溶劑合物晶型的制備方法；（2）該方法操作簡便，易于放大。本專利技術提供的第二種新晶型APTI-II，使用Cu-Kα輻射，其PXRD射線粉末衍射在衍射角2θ為4.6±0.2°、5.9±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°的一處或多處特征峰。米哚妥林晶型APTI-II制備方法:方法1：以米哚妥林APTI-I為原料將Midostaurin的NMP溶劑合物（APTI-I）固體用3-20體積甲醇/水混合溶劑或乙醇/水混合溶劑（體積比是1：0.5-1：2.0）控溫0-50℃攪拌1-2小時，過濾，干燥得到MidostaurinAPTI-II。方法2：以無定型Midostaurin為原料將Midostaurin的無定型固體用3-20體積乙醇/水混合溶劑（體積比是1：0.5-1：2.0）控溫0-50℃攪拌1-2小時，過濾，干燥得到MidostaurinAPTI-II。PXRD顯示兩種方法得到的結(jié)構(gòu)和專利公開報道的均不同。本專利技術新晶型APTI-II及制備方法相對于現(xiàn)有技術取得了以下有益效果：（1）提供了一種制備Midostaurin新晶型的制備方法；（2）該方法操作簡便，易于放大；（3）該晶型穩(wěn)定性好：APTI-II在加速破壞實驗45℃7天晶型沒有變化，高溫60℃4小時晶型沒有變化，25℃，90%RH高濕條件下48小時晶型沒有變化，顯示該晶型具有良好的穩(wěn)定性，為制劑開發(fā)提供了新的選擇。本專利技術提供的第二種新晶型APTI-III，使用Cu-Kα輻射，所述晶型APTI-III的X射線粉末衍射在衍射角2θ為6.6±0.2o，9.3±0.2o，10.9±0.2o，11.4±0.2o，12.1±0.2o，13.2±0.2o，14.2±0.2o，14.6±0.2o，17.0±0.2o，17.7±0.2o，19.1±0.2o的一處或多處特征峰。經(jīng)核磁確認結(jié)構(gòu)為Midostaurin和DMF的溶劑合物，摩爾比為1：0.8-1：0.9，PXRD顯示此結(jié)構(gòu)和專利公開報道的均不同。Midostaurin新晶型APTI-III制備方法：將Midostaurin用2-10體積DMF溶解后，滴入3-20體積乙醇/正庚烷的混合溶劑中（乙醇/正庚烷體積比例是1：0.5-1：2.0），控溫0-50℃攪拌1-2小時，過濾，得到Midostaurin的DMF溶劑合物（APTI-III）。此產(chǎn)物經(jīng)核磁確認結(jié)構(gòu)為Midostaurin和DMF的溶劑合物，摩爾比為1：0.8-1：0.9，PXRD顯示此結(jié)構(gòu)和專利公開報道的均不同。該方法操作簡便，易于放大。一種藥物組合物，包含有米哚妥林的新晶型APTI-I、新晶型APTI-II、新晶型APTI-III中的一種或兩種或三種。更優(yōu)選地，所述藥物組合物包含有米哚妥林的新晶型APTI-II。通過實施上述技術方案，本專利技術的有益效果如下：本專利技術報道了米哚妥林的三種新晶型：APTI-I（米哚妥林的N-甲基吡咯烷酮（NMP）溶劑合物），APTI-II，APTI-III（米哚妥林的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）溶劑合物），APTI-I和APTI-III可以用于米哚妥林的放大生產(chǎn)，APTI-II的制備操作簡單，成本低，熔點顯著低于文獻報道晶型II，為制劑開發(fā)提供了新的選擇。附圖說明圖1為晶型APTI-I的典型實例的PXRD圖譜；圖2為晶型APTI-I的DSC圖譜；圖3為晶型APTI-I的HNMR圖譜；圖4為晶型APTI-I的IR圖譜；圖5為晶型APTI-II的典型實例的PXRD圖譜；圖6為晶型APTI-II的DSC圖譜；圖7為晶型APTI-II的HNMR圖譜；圖8為晶型APTI-II的IR圖譜；圖9為晶型APTI-III的典型實例的PXRD圖譜；圖10為晶型APTI-III的DSC圖譜；圖11為晶型APTI-III的HNMR圖譜；圖12為晶型APTI-III的IR圖譜；圖13為晶型APTI-II的穩(wěn)定性實驗PXRD圖譜。具體實施方式結(jié)合以下具體實施，對本專利技術作進一步的詳細說明，本專利技術的保護內(nèi)容不局限于以下實施例。在不背離專利技術構(gòu)思的精神和范圍下，本領域技術人員能夠想到的本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術保護點】
1.米哚妥林的新晶型APTI-I，其特征在于，其X射線粉末衍射在衍射角2θ為：5.9

【技術特征摘要】
1.米哚妥林的新晶型APTI-I，其特征在于，其X射線粉末衍射在衍射角2θ為：5.9o±0.2o，7.0o±0.2o，8.5o±0.2o，10.2o±0.2o，11.5o±0.2o，12.3o±0.2o，12.8o±0.2o，13.7o±0.2o，14.8o±0.2o，15.8o±0.2o，117.8o±0.2o，18.3o±0.2o，19.3o±0.2o，20.2o±0.2o的一處或多處特征峰。


2.根據(jù)權利要求1所述的米哚妥林的新晶型APTI-I，其特征在于，所述的新晶型APTI-I為米哚妥林在NMP/水溶劑體系中形成的NMP溶劑合物。


3.如權利要求2所述的米哚妥林的新晶型APTI-I的制備方法：將米哚妥林固體用3-20體積NMP溶解，在5-50℃下，向體系中滴加3-20體積水至有固體析出；或者把3-20體積水滴入米哚妥林的NMP溶液中至有固體析出，攪拌1-2小時，過濾，得到米哚妥林的APTI-I型。


4.米哚妥林的新晶型APTI-II，其特征在于，其PXRD射線粉末衍射在衍射角2θ為4.6±0.2°、5.9±0.2°、6.9±0.2°、9.2±0.2°、9.7±0.2°、10.9±0.2°、、12.7±0.2°、13.1±0.2°、14.0±0.2°、14.8±0.2°、15.4±0.2°、17.2±0.2°、17.8±0.2°、18.4±0.2°、21.5±0.2°的一處或多處特征峰。


5.如權利要求4所述的米哚...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：張富昌，李永剛，郭萬成，段永立，
申請(專利權)人：奧銳特藥業(yè)天津有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：天津;12