一種利福昔明-D6的合成工藝制造技術

本發明專利技術提供了一種利福昔明?D6的合成工藝，包括如下步驟：步驟1），以化合物Ⅰ2?氨基?4?甲基吡啶和D

【技術實現步驟摘要】
一種利福昔明-D6的合成工藝
本專利技術屬于有機合成
，特別涉及一種利福昔明-D6的合成工藝。
技術介紹
利福昔明是利福霉素衍生物，是第一個非氨基糖甙類腸道抗生素。本品作用強，抗菌譜廣。本品對革蘭氏陽性需氧菌中的金黃色釀膿葡萄球菌、表皮葡萄球菌及糞鏈球菌；對革蘭氏陰性不規則氧菌中的沙門氏菌屬、大腸桿菌、志賀氏菌屬、小腸結腸炎耶爾森氏菌、球菌；革蘭氏陰性厭氧菌中的擬桿菌屬有高度活性。利福昔明-D6是穩定同位素標記的利福昔明，此化合物可用作研究利福昔明毒理藥理，目前未見利福昔明-D6的合成方法報道。利福昔明-D6的結構式如下：現有的利福昔明的合成方法如下：如果按照現有的利福昔明的合成方法合成利福昔明-D6，則存在如下技術問題：1)沒有4-甲基-2-氨基吡啶-D6市售；2)4-甲基-2-氨基吡啶-D6合成路線復雜，無合成意義。3)文獻Generalmethodofobtainingdeuterium-labeledheterocycliccompoundsusingneutralD2OwithheterogeneousPd/C報道了4-甲基-2-氨基吡啶-D6的氫氘交換，但是需要在氫氣氣氛下高溫反應，安全性不足。
技術實現思路
為了克服現有技術的不足，本專利技術提供了一種利福昔明-D6的合成工藝。本專利技術的專利技術人經過實驗發現，以氘水為氘源，經過重金屬催化，在高溫條件下，可以氫氘交換得到4-甲基-2-氨基吡啶-D6，質譜顯示氘代率98％以上，然后合成利福昔明-D6，最終產物氘代率達到98％以上。本專利技術的技術方案如下：一種利福昔明-D6的合成工藝，包括如下步驟：步驟1)，以化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶和D2O為原料，在5wt％鈀碳存在下和氮氣保護下反應，得到氘代物中間體，即化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6；反應路線如下：步驟2)，將利福霉素S和步驟1)所制備的氘代中間體化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷，氮氣保護下，室溫攪拌，滴加溶解有碘單質的二氯甲烷溶液，室溫反應過夜18小時后，滴加L-抗壞血酸水溶液，攪拌，反應完全后，洗滌純化制得產物利福昔明-D6。優選地，所述的步驟1)中，反應物2-氨基-4-甲基吡啶和D2O的摩爾比為：1：55.36。所述的步驟2)中，反應物利福霉素S和氘代物中間體的摩爾比為：1：3.05。本專利技術中的“5wt％鈀碳”，表示Pd載量為5wt％的Pd/C催化劑。專利技術人經過實驗研究發現，在不需要氫氣氣氛下，亦可進行氫氘交換，并且采用5wt％鈀碳催化劑催化即可到達氫氘交換目的。在氘水使用量上，也相對現有技術減少很多，而且一次交換氘代率即可達到98％以上。綜合重金屬催化劑、反應條件安全性以及在氘水使用量上來說，本專利技術具有很大的技術進步。本專利技術為了實驗安全性采用氮氣氣氛保護反應體系，亦可采用其他惰性氣體。本專利技術具有如下技術效果：利福昔明-D6的中間體II的合成方法簡便，原料易得；合成利福昔明-D6步驟簡短、易操作。附圖說明圖1為利福昔明-D6的核磁圖譜。圖2為利福昔明-D6的質譜圖譜。具體實施方式利福霉素S市售。下面結合具體實施例詳細說明本專利技術。實施例1利福昔明-D6的合成工藝第一步：將6.5克化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶(60.1mmol)加入高壓釜內，加入市售濕Pd/C980mg(Pd載量為5wt％)，D2O(重水)60毫升(3.327mol)，氮氣保護下，180℃反應16小時，冷卻至室溫，二氯甲烷萃取(30mL*3),有機相水洗1次，飽和食鹽水洗滌1次，干燥，旋干，柱層析得到4.610克化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6的純品。第二步：將1.22克Rifamycin-S(利福霉素S)(1.75mmol)、610毫克化合物II(5.34mmol)溶于30毫升DCM(二氯甲烷)中，氮氣保護，室溫攪拌，將236.2毫克碘單質溶于20毫升DCM中，滴加至體系，用時約45min，而后室溫反應過夜約18小時后，將L-抗壞血酸256毫克溶于20毫升水中，滴加至體系，攪拌反應，待反應結束后，分出有機相，有機相用水洗1次，NaHSO3洗滌1次，水洗2次，飽和食鹽水洗滌1次，干燥，旋干，柱層析得到產物800毫克。圖1為利福霉素-D6的核磁圖譜。圖2為利福霉素-D6的質譜圖譜。從圖1和圖2，可以看出得到的產物為利福霉素-D6。需要說明的是上述實施例僅僅是本專利技術的較佳實施例，并沒有用來限定本專利技術的保護范圍，在上述基礎上做出的等同替換或者替代均屬于本專利技術的保護范圍。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種利福昔明-D6的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：/n步驟1），以化合物Ⅰ 2-氨基-4-甲基吡啶和D

【技術特征摘要】
1.一種利福昔明-D6的合成工藝，其特征在于，包括如下步驟：
步驟1），以化合物Ⅰ2-氨基-4-甲基吡啶和D2O為原料，在5wt%鈀碳存在下和氮氣保護下反應，得到氘代物中間體，即化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6；
反應路線如下：



步驟2），將利福霉素S和步驟1）所制備的氘代中間體化合物Ⅱ4-甲基-2-氨基吡啶-D6溶于二氯甲烷，氮氣保護下，室溫攪拌，滴加溶解有碘單質的二氯甲烷溶液...

【專利技術屬性】
技術研發人員：賁昊璽，于海濤，孫愛學，
申請(專利權)人：南京昊綠生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：江蘇;32