一種穩定的氟比洛芬注射液制造技術

本發明專利技術提供一種穩定的氟比洛芬注射液，包含氟比洛芬、氨基多元醇和注射用水。其中，氨基多元醇與氟比洛芬的摩爾比為0.1:1?10:1，優選為0.25:1?5:1，更優選為0.5:1?2:1。本發明專利技術提供的氟比洛芬注射液在40℃下能夠保持6個月穩定；產生降解雜質的含量明顯較低；且配伍穩定性好。

【技術實現步驟摘要】
一種穩定的氟比洛芬注射液
本專利技術涉及藥物
，具體涉及一種穩定的氟比洛芬注射液。
技術介紹
氟比洛芬，化學名稱為(±)-2-(2-氟-4-聯苯基)-丙酸，是一種非甾體類解熱、消炎、鎮痛藥物，其作用機制為抑制前列腺素環氧酶，阻斷前列腺素的生物合成，從而發揮療效，其消炎鎮痛能力強于阿司匹林和氟比洛芬，并且副作用較小，具有良好的耐受性，廣泛用于治療類風濕性關節炎和其他風濕性疾病。由于氟比洛芬幾乎不溶于水的特性，目前尚無氟比洛芬靜脈給藥制劑上市。氟比洛芬的前藥氟比洛芬酯被制備為脂肪乳注射液用于靜脈注射，臨床上用于術后及癌癥的鎮痛。Haresh(Formulationandevaluationofflurbiprofenaqueousinjection.OpenaccessJournalofScience.2017；1(2):37-42)使用多種助溶劑例如苯甲酸鈉、乙酸鈉、丙二醇、PEG和乙醇等單獨或者以各種比例組合來得到氟比洛芬水性注射液。在使用丙二醇25％+PEG10％+S5％以及苯甲酸鈉5％+PEG25％+S5％(S是指包含相同濃度的PEG200、PEG400、甘油和丙二醇的溶劑系統)作為助溶劑組合時可以提高氟比洛芬在水中的溶解度和產品的穩定性，但是上述處方中添加了大量的各種添加劑作為增溶劑，用于臨床使用時會產生很高的安全隱患。有必要提供一種安全性和穩定性更高的氟比洛芬靜脈注射制劑。
技術實現思路
本專利技術的目的是提供一種穩定的氟比洛芬注射液，在40℃下能夠保持6個月穩定；并且令人驚奇的是本專利技術獲得的氟比洛芬注射液產生降解雜質的含量明顯較低；并且配伍穩定性好。本文所述術語“氟比洛芬”是指R-氟比洛芬或其鹽、S-氟比洛芬或其鹽、其外消旋體或者任意比例的R-氟比洛芬及S-氟比洛芬或其鹽的組合物。根據本專利技術的第一方面，本專利技術提供一種穩定的氟比洛芬注射液，包含氟比洛芬、氨基多元醇和注射用水。氟比洛芬注射液在長期儲存過程中或遇到劇烈條件時會產生降解雜質2-氟聯苯基-4-羧酸。本專利技術通過加入氨基多元醇作為穩定劑，所獲得的氟比洛芬注射液能夠在40℃條件下保持6個月穩定，降解雜質含量較低，具有更高的穩定性。上述氟比洛芬注射液中，氨基多元醇與氟比洛芬的摩爾比的范圍為0.1-10:1，其中0.1-10包含0.1-10之間的任一數值，比如0.1:1、0.25:1、0.5:1、1:1、2:1、5:1、10:1等。所述的氨基多元醇與氟比洛芬的摩爾比范圍可以為0.1-10:1，0.1-5:1，0.1-4:1，0.1-3:1，0.1-2:1，0.1-1.5:1，0.1-1:1，0.1-0.9:1，0.1-0.8:1，0.1-0.7:1，0.1-0.6:1，0.1-0.5:1，0.25-10:1，0.25-5:1，0.25-4:1，0.25-3:1，0.25-2:1，0.25-1.5:1，0.25-1:1，0.25-0.9:1，0.25-0.8:1，0.25-0.7:1，0.25-0.6:1，0.25-0.5:1，0.5-10:1，0.5-5:1，0.5-4:1，0.5-3:1，0.5-2:1，0.5-1.5:1，0.5-1:1，0.5-0.9:1，0.5-0.8:1，0.6-10:1，0.6-5:1，0.6-4:1，0.6-3:1，0.6-2:1，0.6-1.5:1，0.6-1:1，0.6-0.9:1，0.6-0.8:1，0.8-10:1，0.8-5:1，0.8-4:1，0.8-3:1，0.8-2:1，0.8-1.5:1，0.8-1:1，0.8-0.9:1，1-10:1，1-5:1，1-4:1，1-3:1，1-2:1，1-1.5:1，1.5-10:1，1.5-5:1，1.5-4:1，1.5-3:1，1.5-2:1等。所述氨基多元醇是指氨丁三醇、葡甲胺、甲醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、丙醇胺、亞烷基二胺或其組合；優選為氨丁三醇和/或葡甲胺。上述穩定的氟比洛芬注射液中，氟比洛芬的濃度可以為0.025％w/v到5％w/v之間的任一數值。氟比洛芬的濃度范圍可以為0.025％w/v到5％w/v，0.025％w/v到4％w/v，0.025％w/v到3％w/v，0.025％w/v到2.5％w/v，0.025％w/v到2％w/v，0.025％w/v到1.5％w/v，0.025％w/v到1％w/v，0.025％w/v到0.75％w/v，0.025％w/v到0.5％w/v，0.025％w/v到0.35％w/v，0.025％w/v到0.25％w/v，0.025％w/v到0.035％w/v，0.035％w/v到5％w/v，0.035％w/v到4％w/v，0.035％w/v到3％w/v，0.035％w/v到2％w/v，0.035％w/v到1.5％w/v，0.035％w/v到1％w/v，0.035％w/v到0.75％w/v，0.035％w/v到0.5％w/v，0.035％w/v到0.35％w/v，0.035％w/v到0.25％w/v，0.25％w/v到4％w/v，0.25％w/v到3％w/v，0.25％w/v到2％w/v，0.25％w/v到1.5％w/v，0.25％w/v到1％w/v，0.25％w/v到0.75％w/v，0.25％w/v到0.5％w/v，0.25％w/v到0.35％w/v，0.35％w/v到2％w/v，0.35％w/v到1.5％w/v，0.35％w/v到1％w/v，0.35％w/v到0.75％w/v，0.35％w/v到0.5％w/v，0.5％w/v到1％w/v，0.5％w/v到0.9％w/v，0.5％w/v到0.75％w/v，0.75％w/v到4％w/v，0.75％w/v到3％w/v，0.75％w/v到2.5％w/v，0.75％w/v到2％w/v，0.75％w/v到1.5％w/v，0.75％w/v到1％w/v，優選為0.25％w/v，0.5％w/v，0.75％w/v，1％w/v，1.5％w/v。本專利技術所制備的穩定的氟比洛芬注射液的pH范圍為5.0-9.0，在具體的實施方式中，pH范圍可以為6.0-8.5，6.0-8.0，6.0-7.5，6.0-7.0，6.5-8.5，6.5-8.0，6.5-7.5，6.5-7.0，7.0-8.5，7.0-9.0，7.5-8.0，7.5-8.5，7.5-9.0，8.0-9.0。優選的pH值范圍為6.5-8.5之間，包含其中任一的具體pH值如7.5。在本專利技術的一些實施方案中，可以通過添加一種或者多種pH調節劑來得到上述pH值。可選的pH調節劑包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸等。根據本專利技術的具體實施方案，本專利技術所制備的穩定的氟比洛芬注射液具有100～310mOsmol/kg范圍內的滲透壓，優選為285～310mOsmol/kg范圍內的滲透壓。可選的滲透壓調節劑包含氯化鈉、甘油、葡萄糖、山梨糖醇、右旋糖、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或其組合。根據本專利技術的第二方面，本專利技術所提供的穩定的氟比洛芬注射液與臨床常用的麻醉藥物丙泊酚脂肪乳注射液本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種穩定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬、氨基多元醇和注射用水。/n

【技術特征摘要】
1.一種穩定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬注射液包含氟比洛芬、氨基多元醇和注射用水。


2.根據權利要求1所述的穩定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氨基多元醇與氟比洛芬的摩爾比為0.1:1-10:1。


3.根據權利要求2所述的穩定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氨基多元醇與氟比洛芬的摩爾比為0.25:1-5:1。


4.根據權利要求2所述的穩定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氨基多元醇與氟比洛芬的摩爾比為0.5:1-2:1。


5.根據權利要求1所述的穩定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述氨基多元醇是指氨丁三醇、葡甲胺、甲醇胺、單乙醇胺、二乙醇胺、丙醇胺、亞烷基二胺或其組合；優選為氨丁三醇和/或葡甲胺。


6.根據權利要求1任一所述的穩定的氟比洛芬注射液，其特征在于，所述的氟比洛芬的濃度范圍為0.0...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李中麗，肖貴臣，其他發明人請求不公開姓名，
申請(專利權)人：北京藍丹醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：北京;11