本發(fā)明專利技術(shù)屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了吲哚美辛的吸入劑型及其制備方法，以及在治療呼吸系統(tǒng)病毒感染疾病的應(yīng)用。所述的吲哚美辛包括吲哚美辛及其分子衍生物和類似物或其可藥用鹽。所述的吸入劑型包括干粉吸入劑(DPI)、氣霧劑(MDI)、霧化吸入溶液(NEB)以及噴霧劑等。該吸入劑型用于廣譜防治各類病毒感染呼吸系統(tǒng)導(dǎo)致的疾病，如SARS COV冠狀病毒，SARS COV?2冠狀病毒，其他冠狀病毒如HCoV?229E、HCoV?OC43、HCoV?NL63、HCoV?HKU1、和MERS?CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼腸病毒、柯薩奇病毒等各種病毒感染呼吸系統(tǒng)引起的上呼吸道和下呼吸道疾病。
【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
吲哚美辛吸入劑型及其制備方法以及在治療呼吸系統(tǒng)病毒感染的應(yīng)用
本專利技術(shù)屬于藥物研發(fā)領(lǐng)域，具體是說明吲哚美辛及其衍生物、類似物在抗呼吸系統(tǒng)病毒感染中的應(yīng)用。
技術(shù)介紹
吲哚美辛又稱消炎痛，結(jié)構(gòu)式如(圖1)，是一種經(jīng)典的非皮質(zhì)激素類的消炎解熱和鎮(zhèn)痛藥，通過抑制環(huán)氧化酶(COX)減少前列腺素(PG)合成，制止炎癥組織痛覺神經(jīng)沖動(dòng)的形成，抑制炎性反應(yīng)，包括抑制白細(xì)胞的趨化性及溶酶體酶的釋放等，從而產(chǎn)生解熱、鎮(zhèn)痛及消炎作用。吲哚美辛現(xiàn)有的劑型為口服劑型(如片劑、膠囊、膠丸)和栓劑，但副作用較大，主要的副作用是胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、潰瘍，有時(shí)并引起胃出血及穿孔，其他的副作用有肝功能損害，抑制造血系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭痛、眩暈等。呼吸系統(tǒng)病毒感染可導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)的多種疾病，這些病毒大都都是RNA病毒，變異快。導(dǎo)致目前針對(duì)呼吸系統(tǒng)病毒感染，缺乏有效的治療方法。重癥患者產(chǎn)生呼吸急促，呼吸困難，往往因肺部感染呼吸衰竭而死亡，目前臨床上缺乏有效的治療方法，以對(duì)癥治療為主，分為兩類：1.免疫調(diào)節(jié)因子，如干擾素；2.抑制病毒復(fù)制分子，如病毒聚合酶特異性抑制劑，廣譜性蛋白酶抑制劑等。這些方法中，免疫調(diào)節(jié)因子和廣譜性蛋白酶抑制劑均是非特異性治療方法，副作用較大，治愈的病人容易留下后遺癥，且治療效果存在較大的個(gè)體差異性(Al-Hazmi,2016；Zumlaetal.,2016)。2019新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)和2003年爆發(fā)的SARS-CoV冠狀病毒在遺傳上非常接近，根據(jù)國際病毒分類委員會(huì)認(rèn)定，屬于相同病毒種，它們和HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV這5種目前已發(fā)行可以感染人的冠狀病毒同屬冠狀病毒屬(Coronavirus)，是自然界廣泛存在的一大類病毒。經(jīng)檢索，未見吲哚美辛及其衍生物、類似物用于治療呼吸系統(tǒng)病毒感染的報(bào)道和專利；經(jīng)檢索，未見吲哚美辛及其衍生物、類似物的吸入劑型的文獻(xiàn)報(bào)道和專利。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了解決現(xiàn)在缺乏有效治療呼吸系統(tǒng)病毒感染藥物的問題，本專利技術(shù)提供了吲哚美辛及其衍生物一種新的劑型，即吲哚美辛吸入劑型及其制備方法，以及在治療病毒感染呼吸系統(tǒng)所致疾病的應(yīng)用。所述的吸入劑型包括干粉吸入劑(DPI)、氣霧劑(MDI)、霧化吸入溶液(NEB)以及噴霧劑等。該吸入劑型用于廣譜防治各類病毒感染呼吸系統(tǒng)導(dǎo)致的疾病，如SARSCOV冠狀病毒，SARSCOV-2冠狀病毒，其他冠狀病毒如HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、和MERS-CoV，呼吸道合胞病毒、麻疹病毒、腺病毒、鼻病毒、流感病毒、副流感病毒、呼腸病毒、柯薩奇病毒等各種呼吸道病毒感染引起的上呼吸道和下呼吸道疾病等。我們?yōu)榱吮M快找到有效治療的藥物，在高通量篩選上千種老藥對(duì)SARS-CoV-2的抑制作用的過程中，發(fā)現(xiàn)吲哚美辛具有很強(qiáng)的病毒抑制作用，進(jìn)一步的細(xì)胞水平的試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床試驗(yàn)證實(shí)了吲哚美辛能夠顯著抑制SARS-CoV冠狀病毒、SARS-CoV-2冠狀病毒、犬冠狀病毒，流感病毒等多種病毒，并且作用機(jī)制與目前臨床上針對(duì)呼吸系統(tǒng)病毒感染治療的方法不同，是一種全新的作用機(jī)制，吲哚美辛可以快速激活細(xì)胞內(nèi)的蛋白激酶R從而激活細(xì)胞水平的病毒防御機(jī)制，這是一種細(xì)胞水平廣譜的抗病毒防御機(jī)制。吲哚美辛作為傳統(tǒng)的非甾體消炎解熱和鎮(zhèn)痛藥在臨床上使用較為普遍，但目前只有口服劑型和肛門栓劑，對(duì)消化系統(tǒng)的副作用較大，常見副作用如惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、潰瘍，有時(shí)并引起胃出血及穿孔。并且有肝臟的首過效應(yīng)。通常劑量50mg對(duì)應(yīng)的血藥濃度峰值為7-11uM，而在肺部和呼吸道的藥物濃度顯著降低，通常只有血藥濃度的三十分之一。我們最新的發(fā)現(xiàn)拓展了吲哚美辛對(duì)呼吸系統(tǒng)病毒感染的新用途，因此，針對(duì)呼吸系統(tǒng)的病毒感染開發(fā)吲哚美辛的吸入劑型，可以顯著提高吲哚美辛在呼吸道和肺部的局部濃度，減少胃腸道及全身的藥物濃度，避免或減少口服劑型或栓劑產(chǎn)生的副作用，從而更有效且針對(duì)性的治療呼吸系統(tǒng)病毒感染。本專利技術(shù)的第一方面提供了吲哚美辛及其衍生物、類似物或其可藥用鹽的吸入劑型及其制備方法。所述的吸入劑型包括干粉吸入劑、氣霧劑、霧化吸入溶液、以及噴霧劑等經(jīng)呼吸道給藥的劑型。所述的霧化吸入或氣霧吸入用溶液制劑包括；1)單次或多次藥用劑量的吲哚美辛及其衍生物、類似物或其可藥用鹽；2)等滲劑及溶劑；3)緩沖液；4)單劑量或多劑量的藥用包裝。以吲哚美辛計(jì)，藥用成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1.0—1∶10.0。所述的單劑量霧化吸入制劑包括1-100毫克藥用劑量的吲哚美辛及其衍生物、類似物及其它可藥用鹽。優(yōu)選地，所述的單劑量霧化吸入制劑包括5.0—60.0毫克的吲哚美辛。所述的等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等。所述的緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉，檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、乙酸-乙酸鈉、檸檬酸-氫氧化鈉-鹽酸等。所述的霧化吸入溶液的pH值穩(wěn)定于5.0-8.0。所述規(guī)格為每支1.0-20.0毫升。優(yōu)選地，所述規(guī)格為每支1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0，10.0毫升。本專利技術(shù)提供的單劑量吲哚美辛霧化吸入用溶液，包括藥用劑量的吲哚美辛及其衍生物、類似物及其它可藥用鹽，藥用等滲劑，溶劑，緩沖液和單劑量藥用包裝。本專利技術(shù)提供的單劑量吲哚美辛霧化吸入溶液中的藥用活性成分為吲哚美辛及其衍生物、類似物及其它可藥用鹽，更優(yōu)選的為吲哚美辛鈉鹽。本專利技術(shù)提供的單劑量吲哚美辛霧化吸入溶液采用單劑量藥物組合物及其藥用包裝。所述的單劑量是指單次霧化吸入所使用的藥用活性成分的劑量。單次用藥的劑量避免了多劑量大包裝溶液所導(dǎo)致的反復(fù)量取、反復(fù)稀釋配制、劑量不準(zhǔn)確的缺點(diǎn)。具體而言，吲哚美辛的單次藥用劑量在1-100毫克之間，更優(yōu)選的單次用藥劑量是5.0到60毫克吲哚美辛。本專利技術(shù)提供的單劑量吲哚美辛霧化吸入溶液采用單劑量獨(dú)立包裝及其處方。本專利技術(shù)也提供了多劑量吲哚美辛霧化吸入溶液，即按照上述的單劑量處方等比例乘以一定的倍數(shù)，每次使用時(shí)抽取單次使用的量。但由于考慮到臨床反復(fù)使用，多劑量吲哚美辛霧化吸入溶液必須添加防腐劑，如苯扎氯銨，以保證藥品的穩(wěn)定性。但眾所周知添加防腐劑會(huì)提高不良反應(yīng)發(fā)生的概率，而且已有研究證實(shí)防腐劑會(huì)影響纖毛細(xì)胞的作用，將很大程度影響霧化吸入治療的療效。優(yōu)選的，本專利技術(shù)采用單劑量包裝，采用無菌化吹-灌-封三合一技術(shù)的單劑量獨(dú)立罐裝、封口后，不加防腐劑也能確保藥品的穩(wěn)定性，降低了吸入藥液中防腐劑對(duì)患者的潛在危害。本專利技術(shù)所述的干粉吸入劑包括吲哚美辛及其衍生物、類似物或其可藥用鹽、分散助流劑和稀釋劑組成，其重量百分比為：吲哚美辛60％-90％，分散助流劑10％-30％，稀釋劑0-40％。吲哚美辛干粉吸入劑，是將粒徑為1-5μm吲哚美辛與助流劑及稀釋劑的噴干粉本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.吲哚美辛及其衍生物、類似物或其可藥用鹽的吸入劑型及其制備方法。其特征在于，所述的吸入劑型包括干粉吸入劑、氣霧劑、霧化吸入溶液、以及噴霧劑等經(jīng)呼吸道給藥的劑型。/n
【技術(shù)特征摘要】
1.吲哚美辛及其衍生物、類似物或其可藥用鹽的吸入劑型及其制備方法。其特征在于，所述的吸入劑型包括干粉吸入劑、氣霧劑、霧化吸入溶液、以及噴霧劑等經(jīng)呼吸道給藥的劑型。
2.吲哚美辛及其衍生物、類似物或其可藥用鹽的吸入劑型在治療呼吸系統(tǒng)病毒感染疾病的應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的產(chǎn)品和應(yīng)用，其特征在于，所述的霧化吸入或氣霧吸入用溶液制劑包括1)多次或單次藥用劑量的吲哚美辛或其可藥用鹽；2)等滲劑及溶劑；
3)緩沖液；4)多劑量或單劑量的藥用包裝。以吲哚美辛計(jì)，藥用成分與等滲劑的質(zhì)量比為1∶1.0—1∶10.0。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的多次或單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于：所述的單劑量霧化吸入制劑包括1-100毫克藥用劑量的哚美辛及其衍生物、類似物及其它可藥用鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的多次或單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于：所述的等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、葡萄糖、木糖醇、山梨醇等。
6.根據(jù)權(quán)利要求3中所述的多次或單劑量霧化吸入溶液制劑，其特征在于：所述的緩沖液為檸檬酸-檸檬酸鈉，檸檬酸-磷酸氫二鈉、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀、...
【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐天宏，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：徐天宏，
類型：發(fā)明
國別省市：上海;31
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