靶向凋亡抑制蛋白的新型藥物制造技術(shù)

本文特別公開了靶向含有Bir結(jié)構(gòu)域的多種凋亡抑制蛋白的Smac結(jié)合位點的新型抑制劑的使用方法和組成，所述凋亡抑制蛋白包括XIAP、cIAP1、cIAP2或其他IAP蛋白。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
【國外來華專利技術(shù)】靶向凋亡抑制蛋白的新型藥物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2017年11月1日提交的美國臨時申請第62/580,328號的優(yōu)先權(quán)，其全部援引加入本文并用于所有目的。作為ASCII文件提交的“序列表”、表格或計算機程序列表附件的引用在文件054156-501001WO_序列_Listing_ST25.txt中寫入的序列表援引加入本文，其創(chuàng)建于2018年10月16日，15,359字節(jié)，機器格式IBM-PC，MSWindows操作系統(tǒng)。
技術(shù)介紹
凋亡抑制蛋白(inhibitorsofapoptoticproteins,IAPs)是一類重要的凋亡調(diào)節(jié)因子，其特征在于存在1至3個桿狀病毒IAP重復(fù)序列(BIR)結(jié)構(gòu)域。細胞凋亡抑制蛋白(cellularinhibitorofapoptosisprotein)1(cIAP1)和細胞凋亡抑制蛋白2(cIAP2)參與腫瘤壞死因子受體介導(dǎo)的凋亡。X連鎖凋亡抑制蛋白(X-linkedinhibitorofapoptosisprotein,XIAP)拮抗三種胱天蛋白酶：胱天蛋白酶-3、胱天蛋白酶-7和胱天蛋白酶-9。XIAP的第三BIR結(jié)構(gòu)域(BIR3)結(jié)合并抑制胱天蛋白酶-9，而第二BIR結(jié)構(gòu)域(BIR2)結(jié)合并抑制胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶-7。這些IAPs通常在許多腫瘤細胞系和人腫瘤組織中過表達，并因此在癌細胞對各種抗癌治療的抗性中發(fā)揮重要作用。蛋白XIAP、cIAP1或cIAP2的BIR3或BIR2結(jié)構(gòu)域的廣泛和選擇性抑制仍然是一個難以捉摸的挑戰(zhàn)。特別地，本文所公開的是解決現(xiàn)有技術(shù)中這些問題和其他問題的辦法。專利技術(shù)概述在一方面，提供了一種具有下式的化合物或其可藥用鹽或其前藥：R1是CX13、-CHX12、-CH2X1、取代或未取代的C1-C4烷基。L2是鍵、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞雜烷基、取代或未取代的亞環(huán)烷基、取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、取代或未取代的亞芳基、或者取代或未取代的亞雜芳基。R2獨立地是氫、鹵素、-CX23、-CHX22、-CH2X2、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX23、-OCHX22、-OCH2X2、-SO2CH3、-SO2CX23、-SO2CH3、-SO2X2、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X2、-NHSO2X2、-B(OH)2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基(epoxidinyl)、氧氮雜環(huán)丙烷基(oxaziridinyl)、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。L3是鍵、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞雜烷基、取代或未取代的亞環(huán)烷基、取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基、取代或未取代的亞烷基芳基(alkylarylene)、或者取代或未取代的亞烷基雜芳基((alkylheteroarylene))。環(huán)A是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基。R3獨立地是鹵素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX33、-OCHX32、-OCH2X3、-SO2X3、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X3、-B(OH)2、-NHSO2X3、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。兩個相鄰的R3取代基可以任選地連接以形成取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。R4獨立地是氫、鹵素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、、-NHOH、-OCX43、-OCHX42、-OCH2X4、-NHC(NH)NH2、-SO2X4、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X4、-NHSO2X4、-B(OH)2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。R5獨立地是氫、鹵素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX53、-OCHX52、-OCH2X5、-NHC(NH)NH2、-SO2X5、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X5、-NHSO2X5、-B(OH)2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。L6是鍵或未取代的亞甲基。R6獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基。X1、X2、X3、X4和X5各自獨立地是–F、-Cl、-Br或–I。符號z3獨立地是0至3的整數(shù)。在另一方面，是一種化合物，其包含本文所述化合物的第一部分和本文所述化合物的第二部分，其中所述第一和第二部分通過共價連接基連接。在一方面，提供了一種藥物組合物，該組合物包含本文所述的化合物、其可藥用鹽或其前藥和藥學上可接受的賦形劑。在一本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
1.具有下式的化合物或其可藥用鹽或其前藥：/n

【技術(shù)特征摘要】
【國外來華專利技術(shù)】20171101 US 62/580,3281.具有下式的化合物或其可藥用鹽或其前藥：



其中，
R1是-CX13、-CHX12、-CH2X1、取代或未取代的C1-C4烷基；
L2是鍵，-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞雜烷基、取代或未取代的亞環(huán)烷基、取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、取代或未取代的亞芳基、或者取代或未取代的亞雜芳基；
R2獨立地是未取代的或被R7取代的芳基、或者未取代的或被R7取代的雜芳基；
L3是鍵、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、取代或未取代的亞烷基、取代或未取代的亞雜烷基、取代或未取代的亞環(huán)烷基、取代或未取代的亞雜環(huán)烷基、取代或未取代的亞芳基、取代或未取代的亞雜芳基、取代或未取代的亞烷基芳基、取代或未取代的亞烷基雜芳基；
環(huán)A是環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基；
R3獨立地是鹵素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX33、-OCHX32、-OCH2X3、-SO2X3、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X3、-NHSO2X3、-B(OH)2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；兩個相鄰的R3取代基可以任選地連接以形成取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
R4獨立地是氫、鹵素、-CX43、-CHX42、-CH2X4、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX43、-OCHX42、-OCH2X4、-NHC(NH)NH2、-SO2X4、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X4、-NHSO2X4、-B(OH)2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
R5獨立地是氫、鹵素、-CX53、-CHX52、-CH2X5、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX53、-OCHX52、-OCH2X5、-NHC(NH)NH2、-SO2X5、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-OSO2X5、-NHSO2X5、-B(OH)2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
L6是鍵或未取代的亞甲基；
R6獨立地是氫、取代或未取代的烷基、取代或未取代的雜烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的雜環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的雜芳基；
R7獨立地是鹵素、-CX73、-CHX72、-CH2X7、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX73、-OCHX72、-OCH2X7、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、-CH2SO3-、-PO3-2、-SO3-、-SO2NH2、-CH2PO3-2、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B(OH)2、-SO2X7、-OSO2X7、-NHSO2X7、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R8取代的烷基、未取代的或被R8取代的雜烷基、未取代的或被R8取代的環(huán)烷基、未取代的或被R8取代的雜環(huán)烷基、未取代的或被R8取代的芳基、或者未取代的或被R8取代的雜芳基；
R8獨立地是鹵素、-CX83、-CHX82、-CH2X8、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX83、-OCHX82、-OCH2X8、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、-CH2SO3-、-PO3-2、-SO3-、-SO2NH2、-CH2PO3-2、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B(OH)2、-SO2X8、-OSO2X8、-NHSO2X8、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的或被R9取代的烷基、未取代的或被R9取代的雜烷基、未取代的或被R9取代的環(huán)烷基、未取代的或被R9取代的雜環(huán)烷基、未取代的或被R9取代的芳基、或者未取代的或被R9取代的雜芳基；
R9獨立地是鹵素、-CX93、-CHX92、-CH2X9、-CN、-OH、-NH2、-COH、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、-NHC(O)NH2、-NHSO2H、-NHC(O)H、-NHC(O)OH、-NHOH、-OCX93、-OCHX92、-OCH2X9、-NHC(NH)NH2、-N＝C(NH2)2、-CH2SO3-、-PO3-2、-SO3-、-SO2NH2、-CH2PO3-2、-CH2SO2NH2、-NHC(O)CHCH2、-NHC(O)CH2Cl、-B(OH)2、-SO2X9、-OSO2X9、-NHSO2X9、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-CO-環(huán)氧乙烷基、-CO-氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙烷基、氧氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丙烷基、-OCH2C≡CH、未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基；
X1、X2、X3、X4、X5、X7、X8和X9各自獨立地是-F、-Cl、-Br或-I；且
z3獨立地是0至3的整數(shù)。


2.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R8是未取代的烷基、未取代的雜烷基、未取代的環(huán)烷基、未取代的雜環(huán)烷基、未取代的芳基、或者未取代的雜芳基。


3.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R1是-CH3、-C2H5、-CF3、-CH2F、-CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CH2OH、-CF2OH或-CHFOH。


4.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中L2是鍵、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)1-5-、-(CH2)1-5O-、-(CH2)1-5NHC(O)-、-(CH2)1-5S-、-(CH2)1-5C(O)NH-、-O(CH2)1-5-、-(CH2)1-5NH-、-(CH2)1-5NHCH2-或-(CH2)1-5C(O)-。


5.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中L2是鍵、-NH-、-O-、-S-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、-C(O)O-、-OC(O)-、-(CH2)1-3-、-(CH2)1-3O-、-(CH2)1-3NHC(O)-、-(CH2)1-3S-、-(CH2)1-3C(O)NH-、-O(CH2)1-3-、-(CH2)1-3NH-、-(CH2)1-3NHCH2-或-(CH2)1-3C(O)-。


6.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中L2是鍵。


7.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R2獨立地是未取代的四唑基、未取代的氮雜環(huán)丙烷基、未取代的環(huán)氧乙烷基、未取代的環(huán)氧乙烷基、未取代的或被R7取代的2-吡啶基、未取代的或被R7取代的3-吡啶基、未取代的或被R7取代的4-吡啶基、且
z7是0至3的整數(shù)。


8.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R2獨立地是未取代的或被R7取代的2-吡啶基、未取代的或被R7取代的3-吡啶基、或者未取代的或被R7取代的4-吡啶基。


9.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R2獨立地是
R7獨立地是-CH2F、-CH2SO3-、-PO3-2、-SO3-、-SO2NH2、-CH2PO3-2、-CH2SO2NH2、-CF3、-Cl、-F、-CH3、-NO2、-C2H5、-OCH3、-OCF3、胍基、丙烯酰胺、-2-氯乙酰胺、-B(OH)2、-SO2F、-OSO2F、-NHSO2F、-SO2CH＝CH2、-NHSO2CH＝CH2、-COH、-CO-環(huán)氧化物、-CO-氮雜環(huán)丙烷、環(huán)氧化物、氧氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丙烷、或者-OCH2C≡CH；且
z7是0至3的整數(shù)。


10.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中L3是鍵、-C(O)NH-、或者未取代的亞烷基雜芳基。


11.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中L3是鍵、-C(O)NH-、-CH2-、


12.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中-(環(huán)A)-(R3)z3是


13.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R3獨立地是鹵素、-CX33、-CHX32、-CH2X3、-OH、-OCX33、-OCHX32、-OCH2X3、未取代的C1-C4烷基、或者未取代的2至3元雜烷基。


14.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R3獨立地是-F、-Cl、-CH3、-C2H5、-OH、-OCH3、或-OCF3。


15.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R4獨立地是氫、-F、-OH、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、或-NHC(NH)NH2。


16.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R5獨立地是氫、-F、-OH、-OCF3、-OCH3、-OCH2CH3、或-NHC(NH)NH2。


17.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中L6是鍵。


18.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中L6是未取代的亞甲基。


19.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R6獨立地是氫、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的異丙基、取代或未取代的環(huán)丙基、取代或未取代的環(huán)丁基、取代或未取代的環(huán)戊基、取代或未取代的環(huán)己基、取代或未取代的正丁基、取代或未取代的異丁基、取代或未取代的仲丁基、取代或未取代的戊基、取代或未取代的己基、或者取代或未取代的苯基。


20.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R6獨立地是氫、未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的異丙基、未取代的環(huán)丙基、未取代的環(huán)丁基、未取代的環(huán)戊基、未取代的環(huán)己基、未取代的正丁基、未取代的異丁基、未取代的仲丁基、未取代的戊基、未取代的己基、或者未取代的苯基。


21.權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或其前藥，其中R6獨立地是氫、-CH3、-C2H5、-C...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：M·佩萊齊亞，C·巴吉奧，L·甘比尼，P·尤多福爾庫爾，
申請(專利權(quán))人：加利福尼亞大學董事會，
類型：發(fā)明
國別省市：美國;US