治療神經內分泌腫瘤的方法技術

本文公開了治療有需要的個體的神經內分泌腫瘤(NET)的方法，包括向個體施用治療有效量的抑制原肌球蛋白受體激酶(Trk)蛋白的藥劑，其中NET與經歷遺傳易位的Trk蛋白或為NTRK基因融合蛋白的Trk蛋白相關。本文還公開了治療有需要的個體的神經內分泌腫瘤(NET)的方法，包括：從個體獲得NET遺傳物質的樣品；確定NET腫瘤是否包含NTRK易位或基因融合；以及向個體施用治療有效量的抑制原肌球蛋白受體激酶(Trk)蛋白的藥劑。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】治療神經內分泌腫瘤的方法交叉引用本申請要求于2017年8月22日提交的美國非臨時專利申請號15/683,630的權益，該非臨時申請通過引用全文并入本文。專利技術背景轉移性神經內分泌腫瘤(NET)患者的中位生存期僅為33個月，其預后比以前預期的要差。據報道，在過去三十年中，NET的發病率增加了五倍，患病率達100,000分之35，NET的診斷和治療已成為未得到滿足的重要醫療需求。
技術實現思路
在一些實施方案中，本文公開了治療有需要的個體的神經內分泌腫瘤(NET)的方法，包括向個體施用治療有效量的抑制原肌球蛋白受體激酶(Trk)蛋白的藥劑，其中NET與經歷遺傳易位的Trk蛋白或為NTRK基因融合蛋白的Trk蛋白相關。在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白包含NTRK1、NTRK2或NTRK3酪氨酸激酶信號傳導域。在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白是組成性活性的。在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白包含：(a)N-端多肽區域，其包含除TrkA、TrkB或TrkC多肽序列以外的多肽序列；以及(b)C-端多肽區域，其包含TrkA、TrkB或TrkC多肽序列，其中C-端多肽區域具有TrkA、TrkB或TrkC激酶活性。在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白包含核酸序列，該核酸序列包含：(a)第一區域，其對應于來自MPRIP、CD74、RABGAP1L、TPM3、TPR、TFG、PPL、CHTOP、ARHGEF2、NFASC、BCAN、LMNA、TP53、QKI、NACC2、VCL、AGBL4、TRIM24、PAN3、AFAP1、SQSTM1、ETV6、BTBD1、LYN、RBPMS、RFWD2、IRF2BP2、SSBP2、C18ORF8、RNF213、TBC1、DNER、PLEKHA6、PEAR1、MRPL24、MDM4、GRIPAP1、EPS15、DYNC2H1、CEL、EPHB2、EML4、HOMER2、TEL或FAT1基因序列的序列；以及(b)第二區域，其對應于NTRK1、NTRK2或NTRK3基因序列。在本文公開的上述方法中，在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白是ETV6-NTRK基因融合蛋白。在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白包含：(a)N-端多肽區域，其包含MPRIP、CD74、RABGAP1L、TPM3、TPR、TFG、PPL、CHTOP、ARHGEF2、NFASC、BCAN、LMNA、TP53、QKI、NACC2、VCL、AGBL4、TRIM24、PAN3、AFAP1、SQSTM1、ETV6、BTBD1、LYN、RBPMS、RFWD2、IRF2BP2、SSBP2、C18ORF8、RNF213、TBC1、DNER、PLEKHA6、PEAR1、MRPL24、MDM4、GRIPAP1、EPS15、DYNC2H1、CEL、EPHB2、EML4、HOMER2、TEL或FAT1多肽序列的序列；以及(b)C-端多肽區域，其包含TrkA、TrkB或TrkC多肽序列，其中C-端多肽區域具有TrkA、TrkB或TrkC激酶活性。在一些實施方案中，N-端多肽區域包含ETV6多肽序列。在一些實施方案中，C-端多肽區域包含TrkC多肽序列。在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白包含：(a)N-端多肽區域，其包含除TrkA、TrkB或TrkC多肽序列以外的多肽序列；以及(b)C-端多肽區域，其包含TrkA多肽序列，其中C-端多肽包含TrkA激酶活性；其中融合蛋白是TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C200RF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA或TGF-TrkA融合蛋白。在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白包含：(a)N-端多肽區域，其包含除TrkA、TrkB或TrkC多肽序列以外的多肽序列；以及(b)C-端多肽區域，其包含TrkB多肽序列，其中C-端多肽包含TrkB激酶活性；其中融合蛋白是NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB或DAB2IP-TrkB融合蛋白。在一些實施方案中，NTRK基因融合蛋白包含：(a)N-端多肽區域，其包含除TrkA、TrkB或TrkC多肽序列以外的多肽序列；以及(b)C-端多肽區域，其包含TrkC多肽序列，其中C-端多肽包含TrkC激酶活性；其中融合蛋白是ETV6-TrkC、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、HOMER2-TrkC、TFG-TrkC、FAT1-TrkC或TEL-TrkC融合蛋白。在本文公開的上述方法中，在一些實施方案中，抑制Trk蛋白的藥劑是激酶抑制劑。在一些實施方案中，抑制Trk蛋白的藥劑是恩曲替尼(entrectinib)、RXDX-102、奧曲替尼(altiratinib)、拉羅替尼(larotrectinib)、LOXO-195、西曲替尼(sitravatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、美樂替尼(merestinib)、多韋替尼(dovitinib)、克唑替尼(crizotinib)、TSR-011、DS-6051、PLX7486、來他替尼(lestaurtinib)、達魯舍替(danusertib)、F17752、AZD6918、AZD7451或AZ-23或其藥學上可接受的鹽。在一些實施方案中，抑制Trk蛋白的藥劑是恩曲替尼。在一些實施方案中，NET是前腸NET、中腸NET或后腸NET。在一些實施方案中，NET是胃腸(gastrointestinal)NET。在一些實施方案中，NET是小腸NET(SI-NET)。在一些實施方案中，NET是大腸NET。在一些實施方案中，NET是直腸NET。在一些實施方案中，NET是胃小腸(gastricintestine)NET。在一些實施方案中，NET是胰腺NET(PNET)。在一些實施方案中，NET是支氣管NET。在一些實施方案中，NET是闌尾NET、卵巢NET或甲狀腺NET。在一些實施方案中，NET的原發起源未知。在一些實施方案中，原發NET已經轉移到繼發組織。在一些實施方案中，繼發組織是淋巴結、腸系膜、肝、骨、肺或腦。在一些實施方案中，該藥劑被用作初級或一線療法。在一些實施方案中，該藥劑被用作次級或挽救療法。在一本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種治療有需要的個體的神經內分泌腫瘤(NET)的方法，包括向所述個體施用治療有效量的抑制原肌球蛋白受體激酶(Trk)蛋白的藥劑，其中所述NET與(1)Trk融合蛋白或(2)經歷遺傳易位的NTRK基因相關。/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20170822 US 15/683,6301.一種治療有需要的個體的神經內分泌腫瘤(NET)的方法，包括向所述個體施用治療有效量的抑制原肌球蛋白受體激酶(Trk)蛋白的藥劑，其中所述NET與(1)Trk融合蛋白或(2)經歷遺傳易位的NTRK基因相關。


2.根據權利要求1所述的方法，其中所述Trk融合蛋白包含TrkA、TrkB或TrkC酪氨酸激酶信號傳導域。


3.根據權利要求2所述的方法，其中所述Trk融合蛋白是組成性活性的。


4.根據權利要求1所述的方法，其中所述Trk融合蛋白包含：
(a)N-端多肽區域，其包含除TrkA、TrkB或TrkC多肽以外的多肽的序列；以及
(b)C-端多肽區域，其包含TrkA、TrkB或TrkC多肽的序列，其中所述C-端多肽區域具有TrkA、TrkB或TrkC激酶活性。


5.根據權利要求1所述的方法，其中所述Trk融合蛋白包含核酸序列，所述核酸序列包含：
(a)第一區域，其對應于來自MPRIP、CD74、RABGAP1L、TPM3、TPR、TFG、PPL、CHTOP、ARHGEF2、NFASC、BCAN、LMNA、TP53、QKI、NACC2、VCL、AGBL4、TRIM24、PAN3、AFAP1、SQSTM1、ETV6、BTBD1、LYN、RBPMS、RFWD2、IRF2BP2、SSBP2、C18ORF8、RNF213、TBC1、DNER、PLEKHA6、PEAR1、MRPL24、MDM4、GRIPAP1、EPS15、DYNC2H1、CEL、EPHB2、EML4、HOMER2、TEL或FAT1基因序列的序列；以及
(b)第二區域，其對應于NTRK1、NTRK2或NTRK3基因序列。


6.根據權利要求5所述的方法，其中所述NTRK基因融合蛋白是ETV6-NTRK基因融合蛋白。


7.根據權利要求1所述的方法，其中所述Trk融合蛋白包含：
(a)N-端多肽區域，其包含MPRIP、CD74、RABGAP1L、TPM3、TPR、TFG、PPL、CHTOP、ARHGEF2、NFASC、BCAN、LMNA、TP53、QKI、NACC2、VCL、AGBL4、TRIM24、PAN3、AFAP1、SQSTM1、ETV6、BTBD1、LYN、RBPMS、RFWD2、IRF2BP2、SSBP2、C18ORF8、RNF213、TBC1、DNER、PLEKHA6、PEAR1、MRPL24、MDM4、GRIPAP1、EPS15、DYNC2H1、CEL、EPHB2、EML4、HOMER2、TEL或FAT1多肽的序列；以及
(b)C-端多肽區域，其包含TrkA、TrkB或TrkC多肽的序列，其中所述C-端多肽區域具有TrkA、TrkB或TrkC激酶活性。


8.根據權利要求7所述的方法，其中所述N-端多肽區域包含ETV6多肽序列。


9.根據權利要求8所述的方法，其中所述C-端多肽區域包含TrkC多肽序列。


10.根據權利要求1所述的方法，其中所述Trk融合蛋白包含：
(a)N-端多肽區域，其包含除TrkA、TrkB或TrkC多肽以外的多肽的序列；以及
(b)C-端多肽區域，其包含TrkA多肽的序列，其中所述C-端多肽包含TrkA激酶活性；并且
其中所述融合蛋白是TP53-TrkA、LMNA-TrkA、CD74-TrkA、TFG-TrkA、TPM3-TrkA、NFASC-TrkA、BCAN-TrkA、MPRIP-TrkA、TPR-TrkA、RFWD2-TrkA、IRF2BP2-TrkA、SQSTM1-TrkA、SSBP2-TrkA、RABGAP1L-TrkA、C18ORF8-TrkA、RNF213-TrkA、TBC1D22A-TrkA、C200RF112-TrkA、DNER-TrkA、ARHGEF2-TrkA、CHTOP-TrkA、PPL-TrkA、PLEKHA6-TrkA、PEAR1-TrkA、MRPL24-TrkA、MDM4-TrkA、LRRC71-TrkA、GRIPAP1-TrkA、EPS15-TrkA、DYNC2H1-TrkA、CEL-TrkA、EPHB2-TrkA或TGF-TrkA融合蛋白。


11.根據權利要求1所述的方法，其中所述Trk融合蛋白包含：
(a)N-端多肽區域，其包含除TrkA、TrkB或TrkC多肽以外的多肽的序列；以及
(b)C-端多肽區域，其包含TrkB多肽的序列，其中所述C-端多肽包含TrkB激酶活性；并且
其中所述融合蛋白是NACC2-TrkB、QKI-TrkB、AFAP1-TrkB、PAN3-TrkB、SQSTM1-TrkB、TRIM24-TrkB、VCL-TrkB、AGBL4-TrkB或DAB2IP-TrkB融合蛋白。


12.根據權利要求1所述的方法，其中所述Trk融合蛋白包含：
(a)N-端多肽區域，其包含除TrkA、TrkB或TrkC多肽序列以外的多肽序列；以及
(b)C-端多肽區域，其包含TrkC多肽的序列，其中所述C-端多肽包含TrkC激酶活性；并且
其中所述融合蛋白是ETV6-TrkC、BTBD1-TrkC、LYN-TrkC、RBPMS-TrkC、EML4-TrkC、HOMER2-TrkC、TFG-TrkC、FAT1-TrkC或TEL-TrkC融合蛋白。


13.根據權利要求1所述的方法，其中抑制Trk蛋白的所述藥劑是激酶抑制劑。

【專利技術屬性】
技術研發人員：戴倫·西格爾，
申請(專利權)人：斯克里普斯健康機構，
類型：發明
國別省市：美國;US