一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑及其制備方法。特別地，本發明專利技術提供的治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑是以N?(6?(5?(2,4?二氧代?1,2,3,4?四氫嘧啶?5?基)?2?甲氧基?3?(5?甲基呋喃?2?基)苯基)萘?2?基)甲磺酰胺為有效成分制成的固體分散體。本發明專利技術還涉及所述化合物在制備用于治療橫紋肌肉瘤的藥物中的用途。

【技術實現步驟摘要】
一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑及其制備方法
本專利技術涉及醫藥
，尤其是涉及一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑及其制備方法。
技術介紹
橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)是起源于橫紋肌細胞或向橫紋肌細胞分化的間葉細胞的一種惡性腫瘤，是兒童時期最為常見的一種高度惡性的軟組織腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的3～7％，以頭頸部為多見，發病年齡多小于6歲，男性發病率略高于女性。橫紋肌肉瘤可發生于身體任何部位，尤其好發于頭部、頸部、泌尿生殖道及腹膜后。該病的惡性程度高，進展快，主要癥狀為痛性或無痛性腫塊，皮膚表面紅腫、溫度升高，腫瘤大小不等，質地較硬，多數腫塊固定。橫紋肌肉瘤發病原因至今尚未明了，但通常認為本病可能與遺傳因素、染色體異常、基因融合等因素有關。而自20世紀70年代起，橫紋肌肉瘤的分期、分型等得到改進。2013年世界衛生組織將橫紋肌肉瘤進一步細分為胚胎性橫紋肌肉瘤(包括葡萄簇樣和間變性)、腺泡狀橫紋肌肉瘤(包括實體型和間變性)、多形性橫紋肌肉瘤和梭形細胞/硬化性橫紋肌肉瘤四種主要類型。在診斷為RMS的病例中，胚胎性橫紋肌肉瘤約占60％，腺泡狀橫紋肌肉瘤約占20％，其余分型占20％。總體而言，橫紋肌肉瘤是一種高度惡性的腫瘤。橫紋肌肉瘤的單一治療效果較差，需要手術、化療、放療等多學科的綜合治療和長期隨訪，其發病會給患者個人、其家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。因此，尋找橫紋肌肉瘤的有效治療手段成為了腫瘤科學領域中亟待解決的問題之一。
技術實現思路
本專利技術的一個目的是提供一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑。本專利技術的另一個目的是提供所述治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑的制備方法。經過潛心研究，本申請的專利技術人發現N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺，特別是其固體分散體制劑對橫紋肌肉瘤具有較好的治療作用，從而完成了本專利技術。據此，本專利技術提供一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑及其制備方法。特別地，本專利技術提供的治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑是以N-(6-(5-(2,4-二氧代-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-(5-甲基呋喃-2-基)苯基)萘-2-基)甲磺酰胺(以下簡稱為“式A的化合物”)為有效成分制成的固體分散體。據此，在一個實施方案中，本專利技術提供一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑是以式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯為主要原料制成的固體分散體，其中式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之間的質量比為0.5-2:4-16:1-4。例如，在一個實施方案中，式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之間的質量比為0.5-2:8:2，例如1:8:2。所述聚乙二醇羥基硬脂酸酯(商品名SolutolHS15)是一種新型非離子型表面活性劑，其親脂部分由聚乙二醇12-羥基硬脂酸單酯和雙酯的親脂部分組成，約占總相對分子質量的70％，另外30％的親水部分由聚乙二醇組成。聚乙二醇羥基硬脂酸酯結構上的親水和親脂基團共存使其具有兩親性、自乳化性、化學穩定性和增溶性。所述D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯是由維生素E琥珀酸酯和聚乙二醇酯化而成的維生素E的衍生物，是一種性能優良的非離子型表面活性劑。D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯具有一定的抗氧化活性，用于藥物制劑時可提高制劑的穩定性，且在體內可生物降解，故比一般的非離子表面活性劑安全性更好。在一個實施方案中，本專利技術還提供所述治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑的制備方法，其特征在于所述方法包括以下步驟：(1)將式A的化合物在攪拌下加入到適量的溶劑中，待固體溶解后形成均勻的溶液；(2)將聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在攪拌下加入步驟(1)形成的溶液中，經渦旋使固體溶解，然后轉移至旋轉蒸發儀中在水浴下旋轉蒸發以除去溶劑；(3)將步驟(2)得到的固體在真空干燥箱中干燥以除去殘留的溶劑；和(4)將步驟(3)得到的干燥的固體取出，粉碎，過篩，即得所述治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑。所謂“適量”是指足以溶解包括式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在內的所有原料的量。該量是本領域技術人員根據常規的藥學實踐容易確定的。在一個優選的實施方案中，所述步驟(1)中的溶劑是丙酮、氯仿或二氯甲烷。在一個優選的實施方案中，所述步驟(1)和/或步驟(2)中的攪拌是在恒溫水浴的條件下采用磁力進行攪拌。優選地，所述水浴的溫度是30-45℃，更優選37℃。還優選地，所述攪拌的速度范圍是60rpm-100rpm，優選80rpm。在一個優選的實施方案中，所述步驟(2)中的在水浴下旋轉蒸發的條件是在45-55℃恒溫水浴下，以20-25rpm的速度在減壓下旋轉蒸發1.5-2.5小時。在一個優選的實施方案中，所述步驟(3)中的干燥的條件是在20-30℃下放置24-48h。在一個優選的實施方案中，所述步驟(4)中的過篩是通過孔徑為250μm的篩網過篩。本專利技術的治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑中的式A的化合物的結構式如下：該化合物公開于國際專利公開號WO2011/111436中(參見實施例42)。該專利文獻一般地涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)抑制劑的化合物和其鹽。但是，該專利文獻未提及所述化合物具有治療橫紋肌肉瘤的用途，而這構成了本專利技術的預料不到的發現。本專利技術的另一個方面還涉及式A的化合物的新的制藥用途，即式A的化合物在制備用于治療橫紋肌肉瘤的藥物中的用途。優選地，所述藥物是如上面所詳述的藥物制劑。下面將結合具體實施方式對本專利技術的優選實施方案及其效果進行描述。但是，應理解這些優選實施方案的描述只是用于進一步詳述本專利技術的優點和效果，而絕非對本專利技術的權利要求構成任何限制。具體實施方式實施例1藥物制劑1本實施例所述的藥物制劑的配方如下表中所示：組分用量式A的化合物0.5g聚乙二醇羥基硬脂酸酯8gD-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯2g其制備方法為：(1)將式A的化合物在37℃恒溫水浴磁力攪拌(速度為80rpm)下加入到適量的丙酮中，待固體溶解后形成均勻的溶液；(2)將聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在37℃恒溫水浴磁力攪拌(速度為80rpm)下加入步驟(1)形成的溶液中，經渦旋使固體溶解，然后轉移至旋轉蒸發儀中在55℃恒溫水浴下以22rpm的速度在減壓下旋轉蒸發2小時以除去丙酮；(3)將步驟(2)得到的固體在真空干燥箱中在25℃下放置36h以除去殘留的丙酮；和(4)將步驟(3)得到的干燥的固體取出，粉碎，通過孔徑為250μm的篩網過篩，即得本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑是以式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯為主要原料制成的固體分散體，其中式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之間的質量比為0.5-2:4-16:1-4/n

【技術特征摘要】
1.一種治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑是以式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯為主要原料制成的固體分散體，其中式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之間的質量比為0.5-2:4-16:1-4





2.根據權利要求1所述的治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑，其特征在于式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之間的質量比為0.5-2:8:2。


3.根據權利要求2所述的治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑，其特征在于式A的化合物、聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯之間的質量比為1:8:2。


4.一種用于制備根據權利要求1、2或3所述的治療橫紋肌肉瘤的藥物制劑的方法，其包括以下步驟：
(1)將式A的化合物在攪拌下加入到適量的溶劑中，待固體溶解后形成均勻的溶液；
(2)將聚乙二醇羥基硬脂酸酯和D-α-生育酚琥珀酸聚乙二醇酯在攪拌下加入步驟(1)形成的溶液中，經渦旋使固體溶解，然后轉移至旋轉蒸發...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊淑莉，鄭翠玲，趙春曉，劉慧，
申請(專利權)人：青島市腫瘤醫院，
類型：發明
國別省市：山東;37