一種X-CT造影劑中間體的制備方法技術

本發明專利技術提供了一種X?CT造影劑中間體的制備方法，包括以5?硝基?N，N′?(2，3?二羥基丙基)?1，3?苯二甲酰胺為原料，水合肼為還原劑，水和乙酸作為反應介質，金屬氧化物為催化劑，反應完全后通入氯化氫得到目標產物；水合肼作為還原劑，易于保存，降低了生產過程中的安全隱患，金屬氧化物作為催化劑，不僅原料便宜易得，而且催化效果好，催化劑可回收再生；乙酸水溶液作為水相反應介質，避免了使用有機溶劑的揮發，降低了對環境的影響，適合進行規?；I生產。

【技術實現步驟摘要】
一種X-CT造影劑中間體的制備方法
本專利技術涉及清潔生產
，具體涉及一種X-CT造影劑中間體的5-氨基-N,N′-雙(2,3-二羥基丙基)-1,3-苯二甲酰胺鹽酸鹽的制備方法。
技術介紹
造影劑是醫學成像過程中清晰地觀察人體不同器官和細胞組織類型或軀體腔隙的藥物。5-氨基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺鹽酸鹽是生產碘海醇和碘克沙醇X-CT造影劑的重要中間體。近年來由碘海醇和碘克沙醇制得的X射線造影劑占全球市場份額的百分之三十以上。目前，5-氨基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺鹽酸鹽的合成工藝路線主要以5-硝基間苯二甲酸二甲酯為起始原料，經?；拖趸€原制得。在酰化工序中是由氨基甘油的氨基取代甲酸酯的酯基；在硝基還原工序中一般采用催化氫化還原，或者是利用鐵粉或硫化物進行還原制得氨基，最后通入氯化氫成鹽，經結晶、離心、干燥制得目標產品。近年來由于安全生產要求和環保標準提高，采用加氫還原要滿足氫化車間的安全要求，而且氫化催化劑易燃，安全隱患較大；利用鐵粉或硫化物等化學法進行還原需要保證“三廢”的達標。
技術實現思路
針對現有技術的不足，本專利技術提供一種X-CT造影劑中間體的制備方法，具體由5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺直接利用肼替代氫氣對硝基官能團進行還原制備5-氨基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺鹽酸鹽產品的方法。該方法克服了現有制備技術中的安全隱患和對環境的影響。為實現專利技術目的，本專利技術采取如下的技術方案：一種X-CT造影劑中間體的制備方法，包括以5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺為原料，水合肼為還原劑，水和乙酸作為反應介質，金屬氧化物為催化劑，反應完全后，冷卻，緩慢通入氯化氫，析晶，離心，得到白色晶體目標產物(Ⅰ)；進一步地，本反應用到的反應器為高壓反應釜，反應過程中反應溫度為10～100℃，保持反應器中壓力0.01～1.00MPa。進一步地，本反應所述氯化氫與5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺的摩爾比為1:1。進一步地，本專利技術所述的還原劑水合肼的含量為30～95％的水合肼水溶液，其與5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺的摩爾比為1～5：1。進一步地，本專利技術所述的反應介質中乙酸在水中的重量百分比為1～30％，優選1～10％，其用量為反應體系重量的1～3倍。這里的反應體系重量是指5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺，水合肼和催化劑重量總和。進一步地，所述金屬氧化物催化劑的用量為5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺重量的1～15％。所述的金屬氧化物催化劑選自氧化銅，氧化鉻，氧化鎳，氧化釕，氧化銠，氧化鋁中的兩種及兩種以上的混合物，其中各金屬氧化物的配比為任意重量比。與現有技術相比，本專利技術有益效果在于：1、還原劑不同，現有的還原硝基化合物一般用氫氣做還原劑，氫氣易燃易爆，對金屬有腐蝕作用，而且氫氣在有機溶劑中的溶解度極小，導致反應進行很慢，通常需要24小時，本專利技術采用水合肼作為還原劑，易于保存，沒有易燃易爆等危險，降低了生產過程中的安全隱患，操作也極為方便；2、催化劑不同，一般催化劑用到昂貴的金屬鈀，活化后負載在活性炭上，價格昂貴，反應后易自燃，也存在安全隱患。本專利技術利用金屬氧化物作為催化劑，不僅原料便宜易得，而且催化效果好，催化劑可回收再生，降低生產成本；3、溶劑不同，本專利技術利用乙酸水溶液作為水相反應介質，避免了使用有機溶劑的揮發，降低了對環境的影響，適合進行規?；I生產；4、反應時間不同，氫氣還原時間長，本專利技術的反應時間基本可以控制在5小時以內。具體實施方式以下以具體實施例來說明本專利技術的技術方案，但本專利技術的保護范圍不限于此：實施例1在高壓反應釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩爾)，30％水合肼22克(0.2摩爾)，氧化銅0.36克，氧化鉻0.36克，1％的乙酸水溶液200克，在10℃，保持反應器中壓力0.01MPa，反應5小時，反應完全，冷卻，緩慢通入氣體氯化氫7.3克，析晶3小時，離心，得到白色晶體69克，收率95％，純度≥98％。MS(m/z):363.8。實施例2在高壓反應釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩爾)，50％水合肼13克(0.2摩爾)，氧化銅0.36克，氧化鉻0.36克，氧化鋁0.1克，10％的乙酸水溶液90克，保持反應器中壓力1.00MPa，在10℃，反應5小時，冷卻，緩慢通入氣體氯化氫7.3克，析晶3小時，離心，得到白色晶體71克，收率97％，純度≥98％。MS(m/z):363.8。實施例3在高壓反應釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩爾)，95％水合肼11克(0.3摩爾)，氧化銅3克，氧化鉻3克，氧化鎳1克，氧化釕3克，30％的乙酸水溶液276克，保持反應器中壓力0.05MPa，在100℃，反應1小時，冷卻，緩慢通入氣體氯化氫7.3克，析晶3小時，離心，得到白色晶體69.8克，收率96％。純度≥98％。MS(m/z):363.8。實施例4在高壓反應釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩爾)，50％水合肼64克(1摩爾)，氧化銅3.6克，氧化鉻3.6克，氧化銠2克，1克1％的乙酸水溶液200克，在10℃，保持反應器中壓力0.08MPa，反應3小時，冷卻，緩慢通入氣體氯化氫7.3克，析晶3小時，離心，得到白色晶體69克，收率95％，純度≥98％。MS(m/z):363.8。實施例5在高壓反應釜中，加入5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺71.4克(0.2摩爾)，50％水合肼64克(1摩爾)，氧化銅4克，氧化鉻4克，氧化銠2克，氧化鋁0.7克，5％的乙酸水溶液300克，在10℃，保持反應器中壓力1.00MPa，反應2小時，冷卻，緩慢通入氣體氯化氫7.3克，析晶3小時，離心，得到白色晶體71克，收率97％，純度≥98％。MS(m/z):363.8。本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種X-CT造影劑中間體的制備方法，其特征在于包括以5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺為原料，水合肼為還原劑，水和乙酸作為反應介質，金屬氧化物為催化劑，，反應完全后，冷卻，緩慢通入氯化氫，析晶，離心，得到白色晶體目標產物(Ⅰ)；/n

【技術特征摘要】
1.一種X-CT造影劑中間體的制備方法，其特征在于包括以5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺為原料，水合肼為還原劑，水和乙酸作為反應介質，金屬氧化物為催化劑，，反應完全后，冷卻，緩慢通入氯化氫，析晶，離心，得到白色晶體目標產物(Ⅰ)；





2.根據權利要求1所述的X-CT造影劑中間體的制備方法，其特征在于用到的反應器為高壓反應釜，反應過程中反應溫度為10～100℃，保持反應器中壓力0.01～1.00MPa。


3.根據權利要求1所述的X-CT造影劑中間體的制備方法，其特征在于所述氯化氫與5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙基)-1，3-苯二甲酰胺的摩爾比為1:1。


4.根據權利要求1所述的X-CT造影劑中間體的制備方法，其特征在于所述的還原劑水合肼的含量為30～95％的水合肼水溶液，其與5-硝基-N，N′-(2，3-二羥基丙...

【專利技術屬性】
技術研發人員：楊甫余，黃婷婷，王必偉，周晶晶，
申請(專利權)人：浙江海洲制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：浙江;33