一種利伐沙班的精制方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種利伐沙班的精制方法，采用二甲基亞砜作為初步精制溶劑，后采用不良溶劑析晶，最后采用丙酮打漿、過濾及烘干，以保證最后得到的利伐沙班精品的收率大于90％且純度大于99.8％，單雜小于0.1％，精制后的利伐沙班粒徑D90在90～130μm之間，高于用藥標(biāo)準(zhǔn)。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種利伐沙班的精制方法
本專利技術(shù)屬于化學(xué)藥品制備
，具體涉及一種利伐沙班的精制方法。
技術(shù)介紹
利伐沙班(rivaroxaban,BAY5927939，商品名：Xarelto)，國(guó)內(nèi)商品名稱為拜瑞妥，化學(xué)名為：5-氯-N-{[2-氧代-3-[4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，目前合成利伐沙班的路線文獻(xiàn)有40多條，各合成路線的工藝均比較復(fù)雜，同時(shí)收率普遍較低，精制后粒徑大小不一，經(jīng)氣流粉碎后，仍不能滿足要求，且精制后的純度不夠好，因此，如何提高利伐沙班收率和純度和精制后使粒徑大小穩(wěn)定是亟待解決的問題。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
為了解決上述問題，本專利技術(shù)的目的在于提供一種能夠保證精制后的收率、純度以及粒徑大小的利伐沙班的精制方法。本專利技術(shù)的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：一種利伐沙班的精制方法，包括如下步驟：(1)向利伐沙班粗品中加入二甲基亞砜，攪拌加熱至90～110℃，體系澄清，濾除不溶物；(2)濾液降溫至60～70℃，加入不良溶劑，保溫?cái)嚢栉鼍В?3)降溫至15～25℃下，靜置析晶，過濾，水洗滌，得白色固體；(4)用丙酮打漿，過濾，烘干。優(yōu)選的，所述步驟(1)中二甲基亞砜的體積與利伐沙班粗品的質(zhì)量比為3～20:1。體積與質(zhì)量比即ml/g。優(yōu)選的，所述步驟(1)中二甲基亞砜的體積與利伐沙班粗品的質(zhì)量比為5～10:1。優(yōu)選的，所述步驟(1)中的加熱溫度為95～105℃。優(yōu)選的，所述步驟(2)中的不良溶劑選自水或乙醇。優(yōu)選的，所述步驟(2)中的不良溶劑體積與步驟(1)中利伐沙班粗品質(zhì)量的比為3～5：1。有益效果(1)本專利技術(shù)經(jīng)過精制處理后，使利伐沙班純度大大提高；(2)本專利技術(shù)操作步驟少、成本節(jié)約，生產(chǎn)工藝技術(shù)簡(jiǎn)單，解決了現(xiàn)有技術(shù)的不足，適用于實(shí)驗(yàn)室規(guī)模、中試規(guī)模及工業(yè)化大生產(chǎn)；(3)經(jīng)本專利技術(shù)方法得到的成品達(dá)到了制劑粒徑要求的高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。本專利技術(shù)方法精制后的利伐沙班收率在90.0％以上，純度在99.8％以上，單雜小于0.1％，粒徑D90一般在90～130μm之間，高于用藥標(biāo)準(zhǔn)。附圖說明圖1利伐沙班粗品有關(guān)物質(zhì)譜圖圖2實(shí)施例1利伐沙班精制后有關(guān)物質(zhì)譜圖圖3實(shí)施例2利伐沙班精制后有關(guān)物質(zhì)譜圖圖4實(shí)施例3利伐沙班精制后有關(guān)物質(zhì)譜圖圖5實(shí)施例4利伐沙班精制后有關(guān)物質(zhì)譜圖圖6實(shí)施例5利伐沙班精制后有關(guān)物質(zhì)譜圖具體實(shí)施方式通過下列實(shí)施例可以進(jìn)一步說明本專利技術(shù)，實(shí)施例是為了說明而非限制本專利技術(shù)的。本領(lǐng)域的任何普通技術(shù)人員都能夠理解這些實(shí)施例不以任何方式限制本專利技術(shù)，可以對(duì)其做適當(dāng)?shù)男薷暮蛿?shù)據(jù)變換而不違背本專利技術(shù)的實(shí)質(zhì)和偏離本專利技術(shù)的范圍。下述實(shí)施例中所用的利伐沙班粗品為實(shí)驗(yàn)室自制樣品，特性為純度98.35％，其HPLC譜圖如圖1所示，粒徑D90在50～500μm之間，粗品粒徑分布不均。實(shí)施例1二甲基亞砜體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)5：1。攪拌加熱至90～110℃，體系澄清，濾除不溶物，濾液降溫至60～70℃，加入乙醇，乙醇體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)3：1。保溫?cái)嚢栉鼍?.5h，降溫至15～25℃下靜置析晶8～18h，過濾，飲用水洗滌，得白色固體，再次用丙酮打漿，過濾，烘干。所得產(chǎn)品的HPLC譜圖如圖2所示，收率92.6％，純度99.95％，粒徑D90在90～130μm之間。實(shí)施例2二甲基亞砜體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)7：1。攪拌加熱至90～110℃，體系澄清，濾除不溶物，濾液降溫至60～70℃，加入乙醇，乙醇體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)3：1。保溫?cái)嚢栉鼍?.5h，降溫至15～25℃下靜置析晶8～18h，過濾，飲用水洗滌，得白色固體，再次用丙酮打漿，過濾，烘干。所得產(chǎn)品的HPLC譜圖如圖3所示，收率91.2％，純度99.95％，粒徑D90在90～130μm之間。實(shí)施例3二甲基亞砜體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)9：1。攪拌加熱至90～110℃，體系澄清，濾除不溶物，濾液降溫至60～70℃，加入乙醇，乙醇體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)5：1。保溫?cái)嚢栉鼍?.5h，降溫至15～25℃下靜置析晶8～18h，過濾，飲用水洗滌，得白色固體，再次用丙酮打漿，過濾，烘干。所得產(chǎn)品的HPLC譜圖如圖4所示，收率90.2％，純度99.81％，粒徑D90在90～130μm之間。實(shí)施例4二甲基亞砜體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)9：1。攪拌加熱至95～105℃，體系澄清，濾除不溶物，濾液降溫至60～70℃，加入乙醇，乙醇體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)3：1。保溫?cái)嚢栉鼍?.5h，降溫至15～25℃下靜置析晶8～18h，過濾，飲用水洗滌，得白色固體，再次用丙酮打漿，過濾，烘干。所得產(chǎn)品的HPLC譜圖如圖5所示，收率90.8％，純度99.88％，粒徑D90在90～130μm之間。實(shí)施例5二甲基亞砜體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)9：1。攪拌加熱至95～105℃，體系澄清，濾除不溶物，濾液降溫至65～75℃，加入乙醇，乙醇體積：利伐沙班粗品質(zhì)量(mL/g)5：1。保溫?cái)嚢栉鼍?.5h，降溫至15～25℃下靜置析晶8～18h，過濾，飲用水洗滌，得白色固體，再次用丙酮打漿，過濾，烘干。所得產(chǎn)品的HPLC譜圖如圖6所示，收率91.2％，純度99.96％，粒徑D90在90～130μm之間。本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種利伐沙班的精制方法，其特征在于，包括如下步驟：/n(1)向利伐沙班粗品中加入二甲基亞砜，攪拌加熱至90～110℃，體系澄清，濾除不溶物；/n(2)濾液降溫至60～70℃，加入不良溶劑，保溫?cái)嚢栉鼍В?n(3)降溫至15～25℃下，靜置析晶，過濾，水洗滌，得白色固體；/n(4)用丙酮打漿，過濾，烘干。/n

【技術(shù)特征摘要】
1.一種利伐沙班的精制方法，其特征在于，包括如下步驟：
(1)向利伐沙班粗品中加入二甲基亞砜，攪拌加熱至90～110℃，體系澄清，濾除不溶物；
(2)濾液降溫至60～70℃，加入不良溶劑，保溫?cái)嚢栉鼍В?br>(3)降溫至15～25℃下，靜置析晶，過濾，水洗滌，得白色固體；
(4)用丙酮打漿，過濾，烘干。


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述步驟(1)中二甲基亞砜的體積與利伐沙班粗品的質(zhì)量比為3～20:1。

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【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐強(qiáng)，姜春保，史凌云，黃雙，張曉晴，傅小慧，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：江蘇中邦制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：江蘇;32