免疫系統調節器技術方案

本文描述的本發明專利技術涉及與抑制免疫系統的分子相互作用的組合物。更具體地，本文描述的實施方式涉及通過與同免疫細胞上的受體相互作用的免疫調節肽的結合而去除免疫系統免疫抑制的組合物、能激發免疫細胞的組合物以及對腫瘤細胞具有細胞毒性的組合物的發現、制備和用途。

【技術實現步驟摘要】
免疫系統調節器本申請是申請日為2014年9月8日、專利技術名稱為“免疫系統調節器”的申請號為201480061392.0的專利申請的分案申請。相關申請本申請要求2013年9月9日提交的序列號61/875598的美國臨時申請的權益，其全部內容通過引用的方式并入本文。電子版的序列本申請與電子版的序列表一起提交。該序列表作為名稱為CANIG005WO.TXT的文件提供，創建并最后保存于2014年9月8日，其大小為162189字節。該序列表的電子版中的信息通過引用的方式全文并入本文。專利
本專利技術的各方面主要涉及與抑制免疫系統的分子相互作用的組合物。更具體地，本文描述的實施方式涉及調節免疫系統的組合物的發現、制備和用途。專利技術背景免疫系統被精細調整以檢測并摧毀外來分子，并且同時避免可能引起正常組織的破壞的過度反應，所述正常組織的破壞引起自身免疫或慢性炎性疾病。特定免疫反應的啟動是在效應器功能(比如，細胞因子的釋放、特定抗體的產生和/或細胞的細胞毒活性)的活化中達到極點的事件的協調有致的鏈。免疫系統在人類癌癥中的作用已經被討論了多年。令人困惑的是，比如，在免疫系統受損的動物(比如，裸鼠)中沒有觀察到惡性腫瘤增加的發生率。這些動物沒有像人們預期的那樣極度的免疫損傷，因為它們能發起顯著的抗腫瘤免疫反應。當研究Stat1-/-、IFNγR-/-或RAG2-/-基因型的嚴重免疫損傷的轉基因小鼠時，在這些動物中的腫瘤發生率和癌癥的免疫原性的增長有力支持了具有控制癌癥發展能力的免疫調節的抗癌反應的存在。基于這些結果，開發了免疫編輯模型(Dunn和Schreiber,Immunity,21:137-148(2004))。相似地，在治療性免疫抑制的異體器官移植患者中癌癥發生率的適度增長好像由上皮癌中免疫抑制的早期出現解釋(SchüleJ等,BreastCancerResTreat.2002；74:33-40；WolframRM等,IntJCancer.2000；88:239-44.,PetersenRP等,Cancer.2006；107:2866-72)。自發免疫調節的腫瘤退化的出現、腫瘤浸潤淋巴細胞和預后之間的相關性、腫瘤特異性細胞毒性T淋巴細胞和抗體的出現以及免疫刺激治療的功效都支持了免疫系統在控制或調節癌癥發展中的顯著作用。這些觀察也與Clinchy等的結果一致(ClinchyB,等,Cancer.2007；109:1742-9)，表明伴隨產生IL-6能力提高的癌癥中免疫系統的失調，與徹底切除的結腸直腸癌患者的差的預后相關。即使不是在患有局部晚期腫瘤T3N1-2的高危患者組中，如果他們的免疫細胞呈現出正常產生IL-6，患者也確實死于他們的癌癥。相似地，Galon等(GalonJ等,Science.2006；313:1960-4,MlecnikB,等,JClinOncol.2011,29:610-8)已經表明T細胞免疫參數與這些患者的預后強烈相關。大部分不同起源的人類癌癥引起免疫介導的抗腫瘤反應，但是常常出現在早期的免疫抑制劑機制損害免疫系統。在沒有全身抑制(伴隨免疫)的區域性免疫抑制的存在表明了免疫抑制的區域性、全身性梯度(GorelikE等,AdvCancerRes.1983；39:71-120)。比如，臨近腫瘤的免疫細胞的功能會比在外周血中更受損(VoseBM等,IntJCancer197720:895-902)。幾種因子可以介導這種抑制(Ménétrier-CauxC等,BrJCancer199979:119-130.,HeimdalJH等,ScandJImmunol200051:271-278.,HeimdalJH等,ScandJImmunol200153:162-170)，但是基礎機制還沒有被確定(KimR等,CancerRes.2006Jun1；66(11):5527-36,MocellinS等,JImmunother200124:392-407)。幾個組已經描述了不利的腫瘤內環境的影響(PerdrizetGA,等,JExpMed.1990；171:1205-20,YuP,等,JExpMed.2005201:779-91)。對抗腫瘤的免疫反應可以在多種水平(比如，起始、將效應細胞募集到腫瘤以及這些細胞在腫瘤內的遷移和它們的細胞毒性活性)上被抑制。在腫瘤位點上出現的效應器機制也可以提供免疫介導的癌癥控制。雖然數據表明免疫系統對癌癥控制是很重要的(DunnGP等,Immunity.200421:137-48.,GalonJ等,Science.2006313:1960-4.,KoebelCM等,Nature.2007450:903-7,ClinchyB等,Cancer.2007109:1742-9,TengMW等,JLeukocBiol.200884:988-93)，但是惡性腫瘤繼續生長并且免疫治療的功效是非常差的(客觀緩解率為10-20％)。這個明顯矛盾可能有幾個原因，比如，由于腫瘤抗原是弱的自身抗原引起的腫瘤逃避免疫系統的識別、由TAP和MHCI和II下調引起的差的抗原呈遞或耐受性或腫瘤相關的免疫抑制的誘導。不利的腫瘤內環境的影響通過來自動物實驗(PerdrizetGA等,JExpMed.1990；171:1205-20.,YuP,等,JExpMed.2005201:779-91.)和人腫瘤(GajewskiTF等,JImmunother.200629:233-40,WhitesideTL,Oncogene.200827:5904-12)的結果證實。不同類型的免疫抑制細胞、調節T細胞、未成熟樹突細胞(iDC)、腫瘤相關的巨噬細胞(TAM)以及骨髓來源的抑制細胞(MDSC)能夠在癌癥相關的免疫抑制中在本質上起作用。免疫平衡通常傾向于以細胞因子(比如，IL-4、IL-10和PGE2)為特征的Th2優勢。另外，其他的免疫抑制機制(比如血清阻礙因子、循環的免疫復合體、提高的IL-1Ra產生以及提高的腫瘤內蛋白水解活性)可以在癌癥相關的免疫抑制中起作用。在研究癌癥患者中白細胞介素-6(IL-6)的誘導機制時，發現了衍生于血清白蛋白的免疫調節肽序列(參見比如，美國專利號7,960,126、8,110,347和8,110,347，以及美國公布號2010/0323370，它們中的每一篇的全部內容通過引用的方式明確并入本文)。白細胞介素-2(IL-2)在起始和活化免疫反應以及它誘導淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)、T細胞增殖和細胞毒性的能力中發揮了主要作用。幾篇報道已經表明來自癌癥患者的外周血單核細胞(PBMC)對合成(WaneboHJ等,Cancer.198657:656-62,Mantovani,G等,Diagn.Clin.Immunol.19875:104-111,LauerovaL等,Neoplasma199946:141-149)和應答IL-2(TsubonoM等,JClinLabImmunol199033:107-115,PellegriniP等,CancerImmun本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種將癌細胞或免疫細胞與分離的肽結合的體外方法，所述方法包括：/n將所述癌細胞或所述免疫細胞與所述分離的肽接觸，所述分離的肽包含氨基酸序列FFVKLS(SEQ ID NO:62)，其中所述分離的肽包含不多于30個氨基酸殘基；以及/n檢測所述分離的肽與所述癌細胞或所述免疫細胞的結合。/n

【技術特征摘要】
20130909 US 61/875,5981.一種將癌細胞或免疫細胞與分離的肽結合的體外方法，所述方法包括：
將所述癌細胞或所述免疫細胞與所述分離的肽接觸，所述分離的肽包含氨基酸序列FFVKLS(SEQIDNO:62)，其中所述分離的肽包含不多于30個氨基酸殘基；以及
檢測所述分離的肽與所述癌細胞或所述免疫細胞的結合。


2.根據權利要求1所述的方法，其中所述分離的肽包含可檢測的部分。


3.根據權利要求2所述的方法，其中所述可檢測的部分包括生物素標記、放射性標記、熒光標記、酶或膠體金標記。


4.根據權利要求1所述的方法，其中所述癌細胞為結腸直腸癌細胞、腎癌細胞、乳癌細胞、皮膚癌細胞、卵巢癌細胞、前列腺癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、惡性黑色素瘤細胞、鱗狀細胞癌細胞、膀胱癌細胞、骨肉瘤細胞、支氣管癌細胞或造血細胞癌細胞。


5.根據權利要求1所述的方法，其中所述癌細胞為小細胞肺癌細胞或非小細胞肺癌細胞。


6.根據權利要求1所述的方法，其中所述免疫細胞選自于由白細胞、PBMC、淋巴細胞、單核細胞以及巨噬細胞組成的組。


7.根據權利要求1所述的方法，其中所述免疫細胞選自于由免疫抑制細胞、調節T細胞、未成熟樹突細胞、腫瘤相關的巨噬細胞以及骨髓來源的抑制細胞組成的組。


8.根據權利要求1所述的方法，其中所述分離的肽結合至...

【專利技術屬性】
技術研發人員：L·霍坎松，
申請(專利權)人：卡尼姆蓋德治療學公司，
類型：發明
國別省市：瑞典;SE