一種預測降血壓藥物鈣拮抗劑藥效的方法及其應用技術

本發明專利技術涉及一種預測降壓藥藥效的方法，特別用于通過測定功能基因多態性位點基因型，來預測鈣拮抗劑類降壓藥藥效的方法及其應用。該方法通過測定受試者的腎上腺素受體基因多態性位點的基因型，預測鈣拮抗劑類降壓藥藥效；同時根據ＡＤＲ多態性對鈣拮抗劑類降壓藥藥效的影響，設計出調節ＡＤＲ功能，以增強鈣拮抗劑藥效的復方藥。本發明專利技術可指導醫生根據個體差異進行藥物選擇，提高臨床用藥安全性和治療的效率，降低發生藥物毒副作用和經濟負擔的風險。

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及一種預測降壓藥藥效的方法及其應用，特別用于通過測定功能基因多態性位點基因型，來預測鈣拮抗劑類降壓藥藥效的方法及其應用。屬于醫藥領域。
技術介紹
高血壓病是我國和全球最常見的慢性疾病之一。我國18歲及其以上居民高血壓患病率為18.8％，估計全國患病人數為1.6億多。高血壓是引起危及生命的心腦血管病如心肌梗死、腦卒中，以及腎臟功能不全等的主要原因。血壓水平與心血管病發病率呈連續性相關。根據流行病學研究標準判斷，血壓升高是腦卒中和冠心病發病的獨立危險因素，因此，有效控制血壓對高血壓患者機體健康具有重大影響，并具有重要臨床意義。臨床上用于治療高血壓的藥物大致有六類，其中包括利尿劑、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素II受體(AT1-R)拮抗劑、鈣拮抗劑和α腎上腺素受體阻滯劑等。在我國和美國，高血壓的血壓控制率分別僅為8.1％和34％。這種血壓的低控制率不僅與降壓藥物本身有關，更重要的是與臨床上缺乏有效的預測系統有關。臨床上用于預測降壓藥物療效的方法主要有兩種，一種是醫生經驗性預測，醫生首先會根據患者的一般性臨床檢查，經驗性的選擇一種降壓藥，當一段時期之后，發現療效不好或副作用大，才會考慮加量或換藥或合并用藥；這種預測方法具有明顯的滯后性及盲目性，患者往往需要事先忍受一段時間的痛苦。另一種預測方法是血壓監測，而且已由靜態發展為動態血壓監測，可以實時有效監測血壓，有資料提示動態血壓監測反映的血壓水平、晝夜節律與心、腦、腎靶器官損害程度之間有較好的相關性；但目前動態血壓監測技術本身還有不少局限性，仍不是嚴格意義上的動態檢測，動態血壓值尚無統一標準，且檢查費價格較貴，因此若在臨床上廣泛使用這項檢查方法仍需積累更多的經驗，并且這種監測只能粗略評價，而不能真正預測某一藥物的降壓作用，更不能給醫生選擇藥物提供準確的個體化信息，醫生用藥仍然存在一定盲目性。因此，基于目前臨床的預測方法，醫生在用藥時仍不能根據患者個體差異進行藥物選擇、配伍和劑量的確定，不能有效控制血壓和避免毒副作用的發生，不同程度地增加患者的痛苦和經濟負擔。藥物作用的個體差異與環境因素及遺傳因素有關。在家系和雙生子研究中發現，約30％～60％的血壓變異是由遺傳因素造成的，并且存在小部分的單基因遺傳性高血壓。藥物遺傳多態性表現為藥物代謝酶的多態性、藥物受體的多態性和藥物靶標的多態性等，這些多態性的存在可能導致許多藥物治療中藥效和不良反應的個體差異。藥物基因組學是基于藥物反應的遺傳多態性提出來的，是從基因水平揭示這些差異的遺傳特征，鑒別基因序列中的差異，在基因水平研究藥效的差異，并以藥物效應及安全性為目標，研究各種基因突變與藥效及安全性之間的關系。藥物基因組學的研究不同于一般的基因學研究，不是以發現新的基因、探明疾病的發生機制、預見發病風險及診斷疾病為目的，而是研究遺傳因素對藥物效應的影響，確定藥物作用的靶點，研究從表型到基因型的藥物反應的個體多樣性。藥物基因組學是繼人類基因組計劃完成之后，新興的功能基因組研究的一個分支，它是基于基因多態性的DNA檢測手段，如對一些疾病相關基因的單核苷酸多態性(SNP)檢測，或對特定藥物具有敏感性或抵抗性的患病人群進行SNP差異檢測，能夠預測患者將對某一特定的藥物產生怎樣的反應(療效或副作用方面等)，進而優選出最佳的治療方法，指導醫生為患者擬定個體化的給藥方案；另外，還有助于減少臨床用藥不當，提高療效，降低醫療費用，具有極高的社會效益和衛生經濟學意義。許多與藥物作用有關的基因已經被克隆和功能鑒定。目前研究最詳細的是藥物代謝相關的細胞色素酶P450(CYP)基因，它具有四種多態形式CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6，其對藥物的影響各不相同。例如異煙肼治療結核病患者，具有編碼N-乙酰轉移酶(NAT1和NAT2)的基因多態性，NAT2等位基因會造成“慢乙酰化”的表型，使藥物代謝緩慢，藥物分子在體內停留的時間延長，以致發生肢端疼痛、麻痹和虛弱等不良反應；而對N-乙酰轉移酶活性較高的“快乙酰化”的患者，因能快速將異煙肼轉化，則不會發生這些毒副反應。硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)是藥物代謝酶中多態性的另一個典型的例子，TPMT影響硫嘌呤類藥物的代謝包括抗白血病藥物6-巰基嘌呤，6-巰基鳥嘌呤和免疫抑制劑硝基咪唑硫嘌呤等等。TPMT活性對這些藥的代謝十分重要，它決定這些藥物的功效和毒性。如果患者遺傳性缺乏硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)，那么即使是硫嘌呤類藥物的標準劑量，也會對他們產生嚴重的、甚至可危及生命的白細胞毒性。藥物基因組研究已經闡明一些藥物靶向的基因多態性與特定藥物作用之間的關系。如膽固醇酯酰基轉運蛋白(CETP)基因中的一個多態性對冠心病患者服用普伐他汀的臨床療效起著決定性的作用。β-腎上腺素受體基因多態性可以影響哮喘患者對于β-受體激動劑(如舒喘寧)的敏感程度，即攜帶有甘氨酸-16密碼子的哮喘患者與攜帶精氨酸-16密碼子者相比，他們對β-受體激動劑的反應要強；5-羥色胺神經遞質受體基因中的多態性與氯氮平的藥效相關，即在該受體基因核苷酸序列中，第12位上有胸腺嘧啶-胞嘧啶轉化的患者尤其容易對氯氮平產生應答。第一批DNA水平的檢測方法已經進入臨床，為新藥推廣而設計的檢測方法，許多醫藥公司正在開發中。這些檢測方法的建立，代表了人類向個體化治療方案邁進的第一步。在急性淋巴細胞性白血病(ALL)的有效臨床治療方面，基因學試驗已經證實，硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)的重要作用。把TPMT缺乏者的6-巰基嘌呤的量降至常用量的1/10～1/15以下，其臨床療效與TPMT活性正常者服用常規劑量相近，既安全又有效，極大的減少了這部分患者因服用6-巰基嘌呤造成的毒性反應和傷害。St.Jude兒童研究醫院已經開發了此種藥物基因組學預測方法，該方法使得醫生們能根據患者是否具有與TPMT相關的等位基因遺傳性缺陷，預測到該患者TPMT的活性水平。并根據TPMT活性水平的正常、不足和缺乏，將患者進行分類。基因型和表型的一致性接近100％。患者中，大約90％的白種人和黑種人被劃為TPMT正常活性者，他們接受傳統的治療劑量；其余10％的患者屬于TPMT活性不足和缺乏者。為了避免對他們產生毒性，有針對性地降低了用藥劑量。TPMT基因預測方法在St.Jude兒童研究醫院已被列為常規性檢查項目。根據藥物基因組學研究開發出的乳腺癌相關基因檢測試劑盒(Oncotype DXTM)已在美國加利福尼亞州批準上市。該試劑盒由Genomic Health公司生產，用于診斷乳腺癌的復發率和患者對化療藥物的反應性(Science 2004 3031754-1755)。它是轉移性乳腺癌接受化療藥物trastuzumab(Herceptin)治療前的一個必需檢測的項目。此外，人表皮生長因子受體2蛋白(HER2)的過度表達會加速腫瘤的形成與轉移，并影響患者對化療藥物的耐藥性。通過檢測HER2受體基因多態性，也可作為預測某個患者是否會對trastuzumab產生反應的方法。目前發現原發性高血壓涉及到的相關基因已超過70個，不同的基因導致的藥物療效對高血壓患者有差別。多數研究集中于觀察基因多態性對降壓藥物治療引起的心血管反應本文檔來自技高網...

【技術保護點】
一種預測鈣拮抗劑藥效的方法，該方法通過采集受試者的生物樣本，測定受試者的腎上腺素受體基因多態性，預測鈣拮抗劑藥效。

【技術特征摘要】

【專利技術屬性】
技術研發人員：洪秀梅，張巖，王琳琳，王濱燕，陳光亮，余運賢，邢厚恂，文育鋒，徐希平，
申請(專利權)人：北京華安佛醫藥研究中心有限公司，安徽省生物醫學研究所，
類型：發明
國別省市：11[中國|北京]