治療真皮損傷的方法和組合物技術

本發明專利技術涉及通過局部施用三葉肽治療和預防表皮和真皮的損傷的方法。三葉肽可以單獨或與其他治療劑如抗微生物劑、抗炎癥劑或鎮痛藥結合來施用。（*該技術在2022年保護過期，可自由使用*）

【技術實現步驟摘要】

本專利技術涉及治療和預防可能是創傷性、感染性，生理性或病理性原因導致的哺乳動物皮膚損傷的方法和組合物。
技術介紹
皮膚的完全厚度(full thickness)的傷口可以是各種原因導致的，其中最常見的是創傷性或外科損害。部分厚度傷口通常是擦傷、燒傷、壓力損傷或其他小的創傷引起的。皮膚上皮的破壞也可以是癌癥化學治療或皮膚放射治療的結果。皮膚損害也可以是對局部或系統施用的治療劑的超敏感反應的結果。除了那些可以引起直接損傷的藥物，一些藥物(包括許多抗生素)可以誘導皮膚光敏感，可能會因而導致上皮損傷。或者，傷口和潰瘍也可以是血管機能不全，通常特征為血管疾病的慢性糖尿病，以及壓力壞死(pressure necrosis)和褥瘡導致的。典型地，常規傷口護理是在降低感染，保證適當的動脈供應和靜脈流，在中度或嚴重的損傷中，通過機械方法(例如縫合或傷口鉗)保證上皮表面非常接近來進行的。在這一點上，重要的是要考慮致病微生物的繼發感染，特別是考慮到皮膚的保護屏障功能。這些癥狀，當嚴重時是慢性致弱局部感染和敗血癥的威脅因子，因為微生物可以利用損傷的上皮細胞作為進入身體的人口。繼發感染可以在免疫損傷(immunocompromised)的患者中進一步加劇，如在那些進行癌癥治療(化學治療或放射治療)的患者中。除了恢復皮膚屏障功能，傷口護理也與美容效果和減少疤痕組織相關。這樣，快速恢復正常的上皮層對降低疤痕的形成和傷口的繼發性并發癥(特別是感染)的量具有潛力。專利技術概述本專利技術的特征是通過對皮膚的損傷部位，或要防止損傷的皮膚區域施用治療有效量的三葉肽(trefoil peptide)，或其生物活性片段，治療和預防哺乳動物的皮膚損傷。根據本專利技術，損傷的治療或預防可以加速愈合、降低疼痛、推遲或防止損傷的發生、抑制擴張(expansion)、繼發感染或其他的損傷并發癥。優選地，哺乳動物是人。在特別有用的實施方案中，三葉肽是解痙肽(SP)、pS2、腸三葉肽(ITF)、ITF15-73、ITF21-73、ITF1-72、ITF15-72或ITF21-72。并且存在于含有藥用載體的藥物組合物中。其他有用的三葉肽包括與SP、pS2、ITF、ITF15-73、ITF21-73、ITF15-72或ITF21-72基本相同的多肽。優選地，三葉肽是ITF，或生物活性ITF片段，其可以作為單體、二體或其他多體形式施用。本專利技術的方法和組合物對治療由炎癥或變應性反應如濕疹、牛皮癬或接觸性皮炎；壓力潰瘍、痤瘡引起的皮膚損傷，物理創傷或外科介入(例如局部的活檢或切開)引起的損傷，化學、熱或放射性燒傷引起的損傷，或抗腫瘤治療(例如化學治療或放射治療)引起的損傷是特別有用的。另外，微生物感染，不管是細菌、病毒(例如皰疹或乳頭瘤病毒)或真菌導致的皮膚的損傷也是可以治療的。更具體地，施用三葉肽也可用于治療損傷，或促進上皮的生長，和表皮處于不成熟狀態的早產(preterm)嬰兒的成熟。在這些方法和組合物中，可以包括第二治療劑。可用的第二治療劑包括抗炎癥劑(例如rofecoxib或celecoxib)、抗細菌劑(例如苯甲酰過氧化物(benzoyl peroxide)、聚維酮碘、壬二酸、類維生素A(retinoid)、克林霉素、紅霉素、青霉素、頭孢菌素、四環素和氨基糖苷)、抗真菌劑(例如制霉菌素、兩性霉素B、苯甲酸、十一碳烯烷醇酰胺、環吡酮胺、多烯、咪唑、烯丙胺和硫代氨基甲酸酯(thiocarbamate))、抗病毒劑(例如無環鳥苷)、局部止痛藥(例如利多卡因和苯唑卡因)、系統止痛藥(例如阿片、fentenyl和NSAIDS)、類固醇(例如曲安西龍、糖皮質類固醇、布地耐德、氟輕松、倍他米松、二氟可龍、氟地卡松、莫美他松、潑尼松、甲基潑尼西龍、倍他米松、地塞米松、曲安西龍和氫化可地松)，和紫外阻擋劑。在與皮膚創傷相關的休克的嚴重的情況中，也可以系統地施用鎮靜劑，如苯并二氮雜卓(例如安定)。當用于治療牛皮癬時，三葉肽可以包括局部藥劑(例如蒽林、類維生素A、維生素D類似物和糖皮質激素)，或系統藥劑(例如氨甲喋呤和環孢菌素)。第二治療劑可以在(三葉肽施用之前或之后)14天、7天、1天、12小時、1小時內，或與三葉肽同時施用。第二治療劑可以存在于和三葉肽相同或不同的藥物組合物中。當第二治療劑存在于不同的藥物組合物中時，可以利用不同的施用途徑。例如，第二治療劑可以口服，或通過靜脈、肌肉內或皮下注射施用。所以，第二治療劑不需要局部施用。當然，藥物組合物可以含有兩種、三種或更多的三葉肽，或生物活性片段。或者，三葉肽的局部施用可以通過口服施用相同或不同的三葉肽來補充。本專利技術的組合物也可以在治療或將會損傷真皮或表皮的癥狀之前用于預防。例如，為了減輕上皮完整性上的損失，在癌癥治療之前，可以在皮膚區域應用組合物。含有三葉肽的組合物也可以在太陽暴露之前或在外科手術進行之前在皮膚的一個區域應用。適當的藥物組合物至少包括一種三葉肽和一種藥用載體。利用含有本專利技術的組合物的三葉肽的治療通常是自我施用的。但是，三葉肽治療可以通過醫師或其他健康護理人員給予。例如，對外科或激光除去方法后立即除去惡性損傷引起的損傷可以應用含有三葉肽的凝膠、乳液、溶液、懸浮液、油膏、噴劑，生物可降解(bioerodable)聚合物或水凝膠(非生物可降解多聚體)。在其他有用的實施方案中，有粘膜粘附劑(mucoadhesive)、等滲劑或粘性增強劑。或者，三葉肽可以配制成直接應用于損傷部位的濃縮的藥膏、懸浮液、乳液或油膏的局部應用。或者，三葉肽可以配制成局部貼片(patch)，持續遞送該肽。貼片可以是粘性的或非粘性的，可以是封閉性(occlusive)的或非封閉性的。一種封閉性的貼片可以通過部分裸露的上皮增強三葉肽的滲透性。其他封閉性的賦形劑(例如疏水聚合物)和滲透增強劑(脂肪酸、醇、苯甲酸酯、甘油或吡咯烷酮)也可以用于增強三葉肽的滲透。另外，在縫合之前或在外科手術過程中，可以配制三葉肽沖洗傷口。所以，三葉肽可以配制在沖洗溶液如鹽或Ringer溶液中。或者，三葉肽可以浸滲在縫合物質中(例如腸線(gut)、絲、膠原、乙醇酸聚合物或尼龍)或傷口敷料(紗布墊、封閉敷料、半封閉敷料、藻酸、水合膠質和粘附薄膜)。哺乳動物三葉肽是在1982年發現的。一種哺乳動物三葉肽-人的腸三葉因子(ITF；TFF3)-已經廣泛地得到了鑒定，并且在美國專利6,063,755，和6,221,840中有述，這些文獻被引入作為參考。其他兩個已知的人三葉肽是解痙多肽(SP；TFF2)和pS2(TFF1)。在文獻中(例如，Sand等，Annu.Rev.Physiol.58253-273，1996)廣泛敘述的三葉肽是在腸胃道中表達的，并且具有保守半胱氨酸殘基之間鏈內二硫鍵形成的三環結構。這些肽保護腸道不受損傷，并且可以用于治療腸道紊亂，如消化性潰瘍和炎癥大腸疾病。這些人的肽的同源物已經在許多非人動物種類中發現。這一蛋白質家族的所有成員，人或非人的，本文都稱為三葉肽。人ITF在本申請中提到最多；但是，人ITF的活性與每種哺乳動物的三葉肽是一樣的。“三葉肽”如本文所用，包括人的解痙多肽(SP；也已知為TFF2)，人pS2(也已知為TFF1)和人的腸三葉因子(ITF；也已本文檔來自技高網...

【技術保護點】
治療或預防哺乳動物的皮膚損傷的方法，包括對損傷部位，或要防止損傷的皮膚區域施用治療有效量的三葉肽或其生物活性片段。

【技術特征摘要】
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【專利技術屬性】
技術研發人員：DK波多爾斯基，
申請(專利權)人：綜合醫院公司，
類型：發明
國別省市：US[美國]