【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】大環MCL-1抑制劑和使用方法
本公開涉及所誘發的髓性白血病細胞分化蛋白(MCL-1)的抑制劑，含有本文所述化合物的組合物以及其治療方法。
技術介紹
細胞凋亡是細胞程序性死亡的一種類型，對于正常發育和細胞穩態的維持至關重要。細胞凋亡的失調被認為在各種疾病的發展中起重要作用。例如，凋亡信號傳導的阻斷是腫瘤形成、腫瘤維持和化學抗性普遍需要的(Hanahan，D.等人《細胞(Cell)》2000，100，57)。取決于死亡信號的起源，凋亡途徑可劃分為內在和外在兩類。內在途徑或線粒體凋亡途徑由胞內信號引發，最終引起線粒體外膜透化作用(MOMP)、胱天蛋白酶活化和細胞死亡。內在的線粒體凋亡途徑受到高度調控，并且促凋亡的(例如BAX、BAK、BAD、BIM、NOXA)和抗凋亡的(例如BCL-2、BCL-XL、MCL-1)BCL-2家族成員之間的動態結合相互作用控制發生細胞死亡(Youle，R.J.等人《自然評論：分子細胞生物學(Nat.Rev.Mol.CellBiol.)》2008，9，47)。BAK和BAX是必不可少的介體，其在構象活化后會引起MOMP，這是一種不可逆事件，隨后會引起細胞色素c釋放、胱天蛋白酶活化和細胞死亡。抗凋亡的BCL-2家族成員(如BCL-2、BCL-XL和MCL-1)可以結合并螯合其促凋亡對應物，從而防止BAX/BAK活化并促進細胞存活。BCL-2在一些其經常被過度表達的血液學惡性腫瘤的存活中起主導作用，而BCL-XL是某些血液學腫瘤和實體腫瘤中的關鍵存活蛋白。相關抗凋亡蛋白MCL-1牽...
【技術保護點】
1.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，/n
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20170815 US 62/545872;20170907 US 62/555477;2018061.一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，
A2為CR2，A3為N，A4為CR4a，并且A6為C；或
A2為CR2，A3為N，A4為O或S，并且A6為C；或
A2為N，A3為C，A4為O或S，并且A6為C；或
A2為N，A3為C，A4為CR4a，并且A6為N；
RA為氫、CH3、鹵素、CN、CH2F、CHF2或CF3；
X為O或N(Rx2)；其中Rx2為氫、C1-C3烷基或未經取代的環丙基；
Y為(CH2)m、-CH＝CH-(CH2)n-、-(CH2)p-CH＝CH-或-(CH2)q-CH＝CH-(CH2)r-；其中0、1、2或3個CH2基團各自獨立地經O、N(Rya)、C(Rya)(Ryb)、C(O)、NC(O)Rya或S(O)2置換；
m為2、3、4或5；
n為1、2或3；
p為1、2或3；
q為1或2；并且
R為1或2；其中q和r的總和為2或3；
Rya在每次出現時獨立地為氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基任選地經獨立地選自由以下組成的組的1或2個取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；并且
Ryb為C2-C6烯基、C2-C6炔基、G1、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；其中所述C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷基和C1-C6鹵烷基任選地經獨立地選自由以下組成的組的1或2個取代基取代：氧代基、-N(Ryd)(Rye)、G1、-ORyf、-SRyg、-S(O)2N(Ryd)(Rye)和-S(O)2-G1；或
Rya和Ryb與其所連接的碳原子一起形成C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基或4-7元單環雜環；其中所述C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基和所述4-7元單環雜環各自任選地經1、2或3個經獨立選擇的Rs基團取代；
Ryd、Rye、Ryf和Ryg在每次出現時獨立地為氫、G1、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；其中所述C1-C6烷基和所述C1-C6鹵烷基任選地經選自由以下組成的組的一個取代基取代：G1、-ORyh、-SRyh、-SO2Ryh和-N(Ryi)(Ryk)；
G1在每次出現時為4-11元雜環；其中每一G1任選地經獨立地選自由以下組成的組的1、2或3個取代基取代：G2、-(C1-C6亞烷基)-G2、-L1A-(C1-C6亞烷基)s-Rx1和Rs；
G2在每次出現時為C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基或4-11元雜環；其中每一G2任選地經1個經獨立選擇的Rt基團取代；
L1A為鍵、O、N(H)、N(C1-C6烷基)、N[(C1-C6烷基)-Rx1]、S、S(O)或S(O)2、C(O)NH、C(O)N(C1-C6烷基)或C(O)N[(C1-C6烷基)-Rx1]；
R2獨立地為氫、鹵素、CH3或CN；
R4a在每次出現時獨立地為氫、鹵素、CN、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、GA、C1-C4烷基-GA或C1-C4烷基-O-GA；其中每一GA獨立地為C6-C10芳基、C3-C7單環環烷基、C4-C7單環環烯基或4-7元雜環；其中每一Ga任選地經1、2或3個Ru基團取代；
R5獨立地為氫、鹵素、G3、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中
所述C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基各自任選地經一個G3取代；
G3在每次出現時獨立地為C6-C10芳基、5-11元雜芳基、C3-C11環烷基、C4-C11環烯基或4-7元雜環；其中每一G3任選地經1、2或3個Rv基團取代；
A7為N或CR7；
A8為N或CR8；
A15為N或CR15；
R7、R12和R16各自獨立地為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-CN、-OR7a、-SR7a或-N(R7b)(R7c)；
R8、R13、R14和R15各自獨立地為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4單環環烷基；其中所述C3-C4單環環烷基任選地經獨立地選自由以下組成的組的一個或兩個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3鹵烷基；或
R8和R13各自獨立地為氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-CN、-OR8a、-SR8a、-N(R8b)(R8c)或C3-C4單環環烷基；其中所述C3-C4單環環烷基任選地經獨立地選自由以下組成的組的一個或兩個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3鹵烷基；并且
R14及R15與其所連接的碳原子一起形成選自由以下組成的組的單環：苯、環丁烷、環戊烷和吡啶；其中所述單環任選地經獨立地選自由以下組成的組的1、2或3個取代基取代：鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵烷基、-CN、-OR8a、-SR8a和-N(R8b)(R8c)；
R9為-OH、-O-C1-C4烷基、-O-CH2-OC(O)(C1-C6烷基)、-NHOH、或-N(H)S(O)2-(C1-C6烷基)；
R10A和R10B各自獨立地為氫、C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基；或R10A和R10B與其所連接的碳原子一起形成環丙基，其中所述環丙基任選地經獨立地選自由以下組成的組的一個或兩個取代基取代：鹵素、C1-C3烷基和C1-C3鹵烷基；
W為-CH＝CH-、C1-C4烷基、-L1-CHF-、-L1-CH2-或-CH2-L1-；其中L1在每次出現時獨立地為O、S、S(O)、S(O)2、S(O)2N(H)、N(H)或N(C1-C3烷基)；
R11為C6-C10芳基或5-11元雜芳基；其中每一R11任選地經1、2或3個經獨立選擇的Rw基團取代；
Rw在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、NO2、-OR11a、-SR11b、-S(O)2R11b、-S(O)2N(R11c)2、-C(O)R11a、-C(O)N(R11c)2、-N(R11c)2、-N(R11c)C(O)R11b、-N(R11c)S(O)2R11b、-N(R11c)C(O)O(R11b)、-N(R11c)C(O)N(R11c)2、G4、-(C1-C6亞烷基)-OR11a、-(C1-C6亞烷基)-OC(O)N(R11c)2、-(C1-C6亞烷基)-SR11a、-(C1-C6亞烷基)-S(O)2R11b、-(C1-C6亞烷基)-S(O)2N(R11c)2、-(C1-C6亞烷基)-C(O)R11a、-(C1-C6亞烷基)-C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亞烷基)-N(R11c)2、-(C1-C6亞烷基)-N(R11c)C(O)R11b、-(C1-C6亞烷基)-N(R11c)S(O)2R11b、-(C1-C6亞烷基)-N(R11c)C(O)O(R11b)、-(C1-C6亞烷基)-N(R11c)C(O)N(R11c)2、-(C1-C6亞烷基)-CN、-N(C1-C6亞烷基)2-G4或-(C1-C6亞烷基)-G4；
R11a和R11c在每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6鹵烷基、G4、-(C2-C6亞烷基)-OR11d、-(C2-C6亞烷基)-N(R11e)2或(C2-C6亞烷基)-G4；<...
【專利技術屬性】
技術研發人員：W布拉耶，G多赫蒂，K嚴托斯，C紀，A朱德，A昆策爾，A馬斯特拉基奧，X宋，A索爾斯，G薩利文，陶志福，賴春球，A克林，F波爾基，J特斯克，M溫德特，P布拉迪，X王，T彭寧，M邁克爾迪斯，
申請(專利權)人：艾伯維公司，艾伯維德國有限責任兩合公司，
類型：發明
國別省市：美國;US
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