苯乙烯基苯并噻唑衍生物及在成像中的用途制造技術

本披露涉及苯乙烯基苯并噻唑衍生物，其用作體內成像劑用于診斷帕金森氏病(PD)或中樞神經系統的其他退行性障礙或病癥。早期診斷是特別有利的，因為神經保護治療可以應用于健康的神經細胞以延遲或甚至防止使人衰弱的臨床癥狀的發作。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】苯乙烯基苯并噻唑衍生物及在成像中的用途相關申請的交叉引用本申請要求于2018年5月16日提交的美國臨時申請號62/672,230以及于2018年8月31日提交的美國臨時申請號62/725,615的權益。這些申請中的每一個的全部內容出于所有目的通過引用并入本文。關于聯邦政府資助研究的聲明本專利技術是在由美國國立衛生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的AG051538下由政府支持進行的。政府對本專利技術具有某些權利。
技術介紹
帕金森氏病(PD)可以通過路易體(LB)和路易神經突(LN)的進展性發展來表征。這些LB和LN主要由蛋白質α-突觸核蛋白的聚集組成(Spillantini等人1997Nature[自然]；388:839-40)，所述α-突觸核蛋白在健康的神經細胞中作為未折疊的膜結合蛋白而被發現。阿爾法(α)-突觸核蛋白從膜上脫離并呈現β-折疊構象，從而允許聚集和隨后形成LB和LN。Kotzbauer等人報告PET示蹤劑用于對路易體和路易神經突中的α突觸核蛋白聚集體進行成像。ClinicalandTranslationalImaging[臨床和轉化成像],2016,5,3-14。6-[18F]-氟-L-多巴用作PET示蹤劑，以評估多巴胺能神經元的功能。SPECT示蹤劑[123I]-2-[β]-甲氧羰基-3-[β]-(4-碘代苯基)-托烷用于評估單胺囊泡轉運體的功能。WO2004/075882公開了一種體內成像方法，以診斷受試者中異常折疊或聚集的蛋白質和/或淀粉樣蛋白原纖維或淀粉樣蛋白的存在，其中該方法包括施用放射性標記的肌醇衍生物。WO2004/075882報告了體內成像方法可用于PD的診斷。還參見WO2010/063701、WO2004/100998和WO2005/013889。上述體內成像技術靶向在CNS中存在LB和LN時的階段的疾病過程。在此階段，臨床癥狀明顯，并且約80％的紋狀體多巴胺神經元和50％的黑質神經元丟失。由于CNS的神經元在細胞死亡后無法自行再生，因此神經保護性治療將僅在如果診斷時神經元仍然存活的情況下才會對神經元有益。對于患者來說，盡早治療以遏制疾病進展是有利的。因此，需要一種在神經元顯著喪失之前鑒定PD的方法。
技術實現思路
本披露涉及苯乙烯基苯并噻唑衍生物，其用作體內成像劑用于診斷帕金森氏病(PD)或其他退行性障礙或中樞神經系統的病癥。早期診斷是特別有利的，因為神經保護治療可以應用于健康的神經細胞以延遲或甚至防止使人衰弱的臨床癥狀的發作。在某些實施例中，該苯乙烯基苯并噻唑衍生物是具有式I的化合物：或其鹽或溶劑化物，其中：n為1至10；R1-4和R12-14各自獨立地是氫，或選自以下的R基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C4-6環烷基、羥基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烯基、C2-6羥基炔基、硫醇、C1-6硫代烷基、C2-6硫代烯基、C2-6硫代炔基、C1-6硫代烷氧基、羧基、C1-6羧基烷基、鹵代、C1-6鹵代烷基、C2-6鹵代烯基、C2-6鹵代炔基、C1-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6氨基烷基、C2-6氨基烯基、C2-6氨基炔基、C1-6氨基烷氧基、氰基、C1-6氰基烷基、C2-6氰基烯基、C2-6氰基炔基、和C1-6氰基烷氧基；硝基、C1-6硝基烷基、C2-6硝基烯基、C2-6硝基炔基、C1-6硝基烷氧基、和-OCH2OR’，其中R’是H或C1-6烷基；其中至少一個R1-4包含體內成像部分；R5是氫、C1-6羧基烷基或C1-6烷基；并且R6是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基。在某些實施例中，R12是氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；R13是氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；并且R14是氫、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基。在某些實施例中，R12和R13是氫，并且R14是羥基或C1-6烷氧基。在某些實施例中，該體內成像部分選自99mTc、11C、13N、18F、123I、和124I。在某些實施例中，R6是C1-6烷氧基或鹵素。在某些實施例中，R5是氫。在某些實施例中，R2是C1-6烷基并且R3是氨基基團-NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫或如式I中所定義的R基團，并且R9包含體內成像部分。在某些實施例中，n是1或2。在某些實施例中，該苯乙烯基苯并噻唑衍生物是具有式II的化合物：或其鹽或溶劑化物，其中：R1-4各自獨立地是氫，或選自以下的R基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C4-6環烷基、羥基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烯基、C2-6羥基炔基、硫醇、C1-6硫代烷基、C2-6硫代烯基、C2-6硫代炔基、C1-6硫代烷氧基、羧基、C1-6羧基烷基、鹵代、C1-6鹵代烷基、C2-6鹵代烯基、C2-6鹵代炔基、C1-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6氨基烷基、C2-6氨基烯基、C2-6氨基炔基、C1-6氨基烷氧基、氰基、C1-6氰基烷基、C2-6氰基烯基、C2-6氰基炔基、和C1-6氰基烷氧基；硝基、C1-6硝基烷基、C2-6硝基烯基、C2-6硝基炔基、C1-6硝基烷氧基、和-OCH2OR’，其中R’是H或C1-6烷基；其中至少一個R1-4包含體內成像部分；R5是氫、C1-6羧基烷基或C1-6烷基；并且R6是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基。在某些實施例中，該體內成像部分選自99mTc、11C、13N、18F、123I、和124I。在某些實施例中，R6是C1-6烷氧基或鹵素。在某些實施例中，R5是氫。在某些實施例中，R2是C1-6烷基并且R3是氨基基團-NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫或如式II中所定義的R基團，并且R9包含體內成像部分。在某些實施例中，本披露涉及成像的方法，該方法包括：a)向受試者施用如本文所述的化合物；b)掃描受試者體內成像部分的區域；c)在受試者的區域中定位體內成像部分；以及d)產生指示體內成像部分的位置的受試者圖像。在某些實施例中，本披露涉及腦成像的方法，該方法包括：a)向受試者施用如本文所述的化合物；b)針對體內成像部分，掃描該受試者的腦；c)在受試者的腦區域中定位體內成像部分；以及d)產生指示體內成像部分的位置的受試者圖像。在某些實施例中，本披露涉及檢測腦中α-突觸核蛋白的預先形成的原纖維(PFF)的方法，該方法包括：a)向受試者施用如本文所述的化合物；b)針對體內成像部分，掃描該受試者的腦；c)在受試者的腦區域中定位體內成像部分；以及d)產生指示體內成像部分的位置的受試者圖像，該體內成像部分指示存在α-突觸核蛋白的預先形成的原纖維(PFF)。在某些實施例中，本披露涉及診斷和治療患有帕本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種具有式I的化合物：/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20180516 US 62/672,230;20180831 US 62/725,6151.一種具有式I的化合物：



或其鹽或溶劑化物，其中：
n為1至10；
R1-4和R12-14各自獨立地是氫，或選自以下的R基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C4-6環烷基、羥基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烯基、C2-6羥基炔基、硫醇、C1-6硫代烷基、C2-6硫代烯基、C2-6硫代炔基、C1-6硫代烷氧基、羧基、C1-6羧基烷基、鹵代、C1-6鹵代烷基、C2-6鹵代烯基、C2-6鹵代炔基、C1-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6氨基烷基、C2-6氨基烯基、C2-6氨基炔基、C1-6氨基烷氧基、氰基、C1-6氰基烷基、C2-6氰基烯基、C2-6氰基炔基、和C1-6氰基烷氧基；硝基、C1-6硝基烷基、C2-6硝基烯基、C2-6硝基炔基、C1-6硝基烷氧基、和-OCH2OR’，其中R’是H或C1-6烷基；其中至少一個R1-4包含體內成像部分；
R5是氫、C1-6羧基烷基或C1-6烷基；
R6是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；并且
其中至少一個R1-6包含體內成像部分。


2.如權利要求1所述的化合物，其中該體內成像部分選自11C和18F。


3.如權利要求1所述的化合物，其中R6是烷氧基。


4.如權利要求1所述的化合物，其中R6是鹵素。


5.如權利要求1所述的化合物，其中R5是氫。


6.如權利要求1所述的化合物，其中R3是氨基基團-NR9R10，其中R9和R10獨立地是氫或如式I中所定義的R基團，并且R9包含該體內成像部分。


7.如權利要求6所述的化合物，其中該體內成像部分選自11C和18F。


8.一種如權利要求1中所述的具有式I的化合物，該化合物具有式III：



或其鹽或溶劑化物，其中：
n為1至10；
R1、R4和R12-14各自獨立地是氫，或選自以下的R基團：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C4-6環烷基、羥基、C1-6羥基烷基、C2-6羥基烯基、C2-6羥基炔基、硫醇、C1-6硫代烷基、C2-6硫代烯基、C2-6硫代炔基、C1-6硫代烷氧基、羧基、C1-6羧基烷基、鹵代、C1-6鹵代烷基、C2-6鹵代烯基、C2-6鹵代炔基、C1-6鹵代烷氧基、氨基、C1-6氨基烷基、C2-6氨基烯基、C2-6氨基炔基、C1-6氨基烷氧基、氰基、C1-6氰基烷基、C2-6氰基烯基、C2-6氰基炔基、和C1-6氰基烷氧基；硝基、C1-6硝基烷基、C2-6硝基烯基、C2-6硝基炔基、C1-6硝基烷氧基、和-OCH2OR’，其中R’是H或C1-6烷基；
R2是氫或C1-6烷基；
R5是氫、C1-6羧基烷基、C1-6烷基或羥基保護基團；并且
R6是鹵素、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、或C2-6炔基；
R10是氫或C1-6烷基，并且
R11是包含體內成像部分的C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6氨基烷基。

【專利技術屬性】
技術研發人員：葉克強，
申請(專利權)人：愛默蕾大學，
類型：發明
國別省市：美國;US