自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法、系統(tǒng)、計(jì)算設(shè)備及計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)技術(shù)方案

本發(fā)明專利技術(shù)公開(kāi)了一種自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法、系統(tǒng)、計(jì)算設(shè)備及計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)。所述方法包括：將目標(biāo)先導(dǎo)化合物分解為具有可合成模塊的片段，依次將所述片段輸入已經(jīng)訓(xùn)練的藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行采樣；將所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型輸出的新片段重新組裝，得到新的先導(dǎo)化合物。本發(fā)明專利技術(shù)的自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)，在分子生成有效性、獨(dú)特性方面性能有大幅提升，可以生成新穎性高、可合成性強(qiáng)、成藥性強(qiáng)的分子；可以輕松地在高分子量區(qū)域生成分子；只需用特定數(shù)據(jù)集訓(xùn)練一次，即可重復(fù)用于不同的靶點(diǎn)先導(dǎo)化合物生成場(chǎng)景；可以很容易實(shí)現(xiàn)固定化合物局部結(jié)構(gòu)，對(duì)其余部分進(jìn)行優(yōu)化。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法、系統(tǒng)、計(jì)算設(shè)備及計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)
本專利技術(shù)涉及計(jì)算機(jī)
，具體的，涉及一種自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法、系統(tǒng)、計(jì)算設(shè)備及計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)。
技術(shù)介紹
設(shè)計(jì)具有理想性質(zhì)的先導(dǎo)化合物是藥物發(fā)現(xiàn)階段的核心任務(wù)。在快速跟隨(Fast-follow)和類似(Me-too)藥物設(shè)計(jì)場(chǎng)景中，傳統(tǒng)過(guò)程需要搜集大量論文和專利，在藥物化學(xué)家閱讀和理解的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)出結(jié)構(gòu)新穎、可合成、成藥性強(qiáng)的化合物，并通過(guò)化學(xué)合成和生物表征得到驗(yàn)證。分子生成(MolecularGeneration)是近幾年發(fā)展迅速、基于深度生成學(xué)習(xí)(deepgenerativelearning)的自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法。通過(guò)讓模型學(xué)習(xí)輸入化合物的SMILES(一種字符串形式表示的化合物結(jié)構(gòu))或者M(jìn)olecularGraph(分子圖表征的原子和化學(xué)鍵連接)數(shù)據(jù)，掌握統(tǒng)計(jì)規(guī)律后，自動(dòng)產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)的化合物，可以極大地提高先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)工作效率。常見(jiàn)的分子生成算法有循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(RecurrentNeuralNetwork,RNN)、生成對(duì)抗網(wǎng)絡(luò)(GenerativeAdversarialNetworks,GAN)、變分自動(dòng)編碼器(VariationAutoencoders,VAE)等。無(wú)論哪一種算法，均需要給模型輸入大量分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)實(shí)例，充分訓(xùn)練神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，以掌握化合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的要領(lǐng)。參考圖1A和1B，現(xiàn)有以SMILES字符串作為輸入的分子生成算法，普遍采用了Lead-to-Lead(L2L)框架：在訓(xùn)練階段以整體先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)作為輸入；在采樣階段亦然，以便獲得與目標(biāo)分子性質(zhì)相近的新結(jié)構(gòu)先導(dǎo)化合物。這種框架下的應(yīng)用模型，例如由InsilicoMedicine公司開(kāi)發(fā)的GENTRL，盡管取得了令人矚目的成功，卻存在若干明顯問(wèn)題，包括：?jiǎn)栴}1，L2L框架模型生成分子的有效性(validity)和獨(dú)特性(uniqueness)較低。問(wèn)題2，L2L框架模型生成分子的高新穎性(highnovelty)較低，難以在距離目標(biāo)分子較遠(yuǎn)的化學(xué)空間(分子相似性Tc<0.4)產(chǎn)生結(jié)構(gòu)正常的化合物。問(wèn)題3，L2L框架模型很難生成分子量(MolecularWeight,MW)大于500的結(jié)構(gòu)正常化合物，因此無(wú)法應(yīng)用于一些需要高分子量的先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)場(chǎng)景。問(wèn)題4，L2L框架模型無(wú)法跨靶點(diǎn)重用，在應(yīng)用于不同的靶點(diǎn)時(shí)，必須要加入目標(biāo)靶點(diǎn)已知活性化合物進(jìn)行訓(xùn)練，才能夠生成新結(jié)構(gòu)化合物，導(dǎo)致時(shí)間、人力、物力上的浪費(fèi)。問(wèn)題5，L2L框架無(wú)法讓模型固定化合物的某一部分子結(jié)構(gòu)，從而在其他部分進(jìn)行自動(dòng)采樣。以上問(wèn)題限制了使用L2L框架的分子生成模型實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
本專利技術(shù)提供了自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法，包括：將目標(biāo)先導(dǎo)化合物分解為具有可合成模塊的片段，依次將所述片段輸入已經(jīng)訓(xùn)練的藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行采樣；將所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型輸出的新片段重新組裝，得到新的先導(dǎo)化合物。在本專利技術(shù)的一種實(shí)施例中，所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集通過(guò)如下方式獲得：以預(yù)定規(guī)則對(duì)CHEMBL25數(shù)據(jù)集中的活性化合物進(jìn)行過(guò)濾，得到初始數(shù)據(jù)集；將初始數(shù)據(jù)集中的每一個(gè)初始化合物分解為具有可合成模塊的片段并去重，得到多個(gè)非冗余片段；使用隨機(jī)生成SMILES方法，將所述非冗余片段擴(kuò)增預(yù)定倍數(shù)，以擴(kuò)增后得到的多條SMILES字符串作為所述訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。在本專利技術(shù)的一種實(shí)施例中，所述預(yù)定規(guī)則包括：活性化合物作用靶點(diǎn)屬于人屬蛋白家族GPCRA，Hydrolase，Kinase，Ligand-gatedIonChannel，Oxidoreductase，Protease，Transferase，Transporter,Voltage-gatedIonChannel中的一種；活性測(cè)試類型為SINGLEPROTEIN；去除含有碎片的化合物；去除分子量大于500的化合物；以及去除PCHEMBL<6的低活性化合物。在本專利技術(shù)的一種實(shí)施例中，輸入訓(xùn)練的SMILES字符串被轉(zhuǎn)化為固定長(zhǎng)度為120的字符串：如果SMILES字符串不足120，則用空格補(bǔ)齊；若長(zhǎng)度超過(guò)120，則被過(guò)濾；以及，根據(jù)編碼SMILES字符串所用到的字符作為標(biāo)志，將每一個(gè)字符轉(zhuǎn)化為one-hot向量，最終，一條SMILES字符串被轉(zhuǎn)化為120×43的矩陣作為所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的輸入。在本專利技術(shù)的一種實(shí)施例中，所述VAE模型以開(kāi)源MolecularVAE模型為基礎(chǔ)，分子結(jié)構(gòu)檢查、片段分解和片段組裝使用RDKIT工具包；深度學(xué)習(xí)框架使用Pytorch1.5.1，CUDA版本為10.1.105，操作系統(tǒng)為UbuntuLTS18.04，所有計(jì)算工作均于4×GeforceRTX-2080-TIGPU服務(wù)器上完成。本專利技術(shù)還提供了一種自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)系統(tǒng)，包括：藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型；輸入模塊，用于將目標(biāo)先導(dǎo)化合物分解為具有可合成模塊的片段，依次將所述片段輸入已經(jīng)訓(xùn)練的所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行采樣；輸出模塊，用于將所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型輸出的新片段重新組裝，得到新的先導(dǎo)化合物。本專利技術(shù)還提供了一種計(jì)算設(shè)備，包括存儲(chǔ)器和處理器，所述存儲(chǔ)器存儲(chǔ)有程序，所述處理器執(zhí)行所述程序時(shí)實(shí)現(xiàn)上述自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法。本專利技術(shù)還提供了一種計(jì)算機(jī)可讀存儲(chǔ)介質(zhì)，其上存儲(chǔ)有程序，所述程序被處理器執(zhí)行時(shí)實(shí)現(xiàn)上述自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法。本專利技術(shù)的自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)，在分子生成有效性、獨(dú)特性方面性能有大幅提升，可以生成新穎性高、可合成性強(qiáng)、成藥性強(qiáng)的分子；可以輕松地在高分子量區(qū)域生成分子；只需用特定數(shù)據(jù)集訓(xùn)練一次，即可重復(fù)用于不同的靶點(diǎn)先導(dǎo)化合物生成場(chǎng)景；可以很容易實(shí)現(xiàn)固定化合物局部結(jié)構(gòu)，對(duì)其余部分進(jìn)行優(yōu)化。附圖說(shuō)明圖1A和1B是現(xiàn)有技術(shù)的L2L框架下模型輸入、訓(xùn)練及采樣示意圖。圖2A和2B是本專利技術(shù)實(shí)施例的L2F2L框架下模型輸入、訓(xùn)練及采樣示意圖。圖3A和3B是L2L和L2F2L框架下訓(xùn)練數(shù)據(jù)集性質(zhì)統(tǒng)計(jì)分布比較；其中，圖3A是兩者的SMILES字符串長(zhǎng)度概率密度分布比較，圖3B是分子量分布比較。圖4是本專利技術(shù)實(shí)施例采用的VAE模型結(jié)構(gòu)圖，該模型由三部分組成：編碼器(Encoder),隱含空間(latentspace),解碼器(Decoder)。圖5A和5B分別顯示了訓(xùn)練過(guò)程中L2L框架和L2F2L框架下，VAE模型損失函數(shù)隨訓(xùn)練次數(shù)(epoch)的改變。圖6A-F顯示了KRAS化合物、L2L模型生成的新穎(novel)和高新穎(highnovel)化合物、L2F2L模型生成的新穎和高新穎化合物在可合成性(SA)和成藥性(QED)空間上的分布；其中，虛線框所標(biāo)區(qū)域?yàn)镾A<5以及QED>0.2的區(qū)域，SA數(shù)值越大，越難合成；QED數(shù)值越大，越易成藥。圖7A和7B顯示了使用L2L框架和L2F2L框架VAE模型采樣得到新穎分子大小分布；其中，圖7A顯示了SMILES字符串長(zhǎng)度分布，圖7B顯示了分子量分布。圖8顯示了L2L和L2F2L模型采樣固本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法，其特征在于，包括：/n將目標(biāo)先導(dǎo)化合物分解為具有可合成模塊的片段，依次將所述片段輸入已經(jīng)訓(xùn)練的藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行采樣；/n將所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型輸出的新片段重新組裝，得到新的先導(dǎo)化合物。/n

【技術(shù)特征摘要】
1.一種自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法，其特征在于，包括：
將目標(biāo)先導(dǎo)化合物分解為具有可合成模塊的片段，依次將所述片段輸入已經(jīng)訓(xùn)練的藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型進(jìn)行采樣；
將所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型輸出的新片段重新組裝，得到新的先導(dǎo)化合物。


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法，其特征在于，所述藥物設(shè)計(jì)機(jī)器學(xué)習(xí)模型的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集通過(guò)如下方式獲得：
以預(yù)定規(guī)則對(duì)CHEMBL25數(shù)據(jù)集中的活性化合物進(jìn)行過(guò)濾，得到初始數(shù)據(jù)集；
將初始數(shù)據(jù)集中的每一個(gè)初始化合物分解為具有可合成模塊的片段并去重，得到多個(gè)非冗余片段；
使用隨機(jī)生成SMILES方法，將所述非冗余片段擴(kuò)增預(yù)定倍數(shù)，以擴(kuò)增后得到的多條SMILES字符串作為所述訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。


3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法，其特征在于，所述預(yù)定規(guī)則包括：
活性化合物作用靶點(diǎn)屬于人屬蛋白家族GPCRA，Hydrolase，Kinase，Ligand-gatedIonChannel，Oxidoreductase，Protease，Transferase，Transporter,Voltage-gatedIonChannel中的一種；
活性測(cè)試類型為SINGLEPROTEIN；
去除含有碎片的化合物；
去除分子量大于500的化合物；以及
去除PCHEMBL<6的低活性化合物。


4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的自動(dòng)藥物設(shè)計(jì)方法，其特征在于，輸入訓(xùn)練的SMILES字符串被轉(zhuǎn)化為固定長(zhǎng)度為120的字符串：如果SMILES字符串不足120，則用空格補(bǔ)齊；若長(zhǎng)度超過(guò)120，則被過(guò)濾；以及，根據(jù)編碼S...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：黃韜，金鋒，魏文娟，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：深圳智藥信息科技有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：廣東;44