本發明專利技術涉及用于放射藥物用途、特別是用于診斷或治療用途的生長抑素類似物組合物。更具體地，所述生長抑素類似物為受體選擇性生長抑素肽拮抗劑。素肽拮抗劑。
【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】包含生長抑素類似物的用于放射性藥物用途的組合物
[0001]本專利技術涉及用于放射性藥物用途、特別是用于診斷或治療用途的生長抑素類似物組合物。更具體地，所述生長抑素類似物為受體選擇性生長抑素肽拮抗劑。
[0002]環十四肽生長抑素-14(SRIF)影響多個細胞過程，并且還已知可以抑制某些腫瘤的生長。SRIF通過與膜結合的結構相似受體家族相互作用來誘導其生物學效應。在已被克隆并稱作SSTR1-5的5個SRIF受體中，認為SSTR2介導生長激素、胰高血糖素和胃酸分泌的抑制。生長抑素受體以病理狀態表達，特別是在胃腸道的神經內分泌腫瘤中表達，并且可以使用體外結合方法或體內成像技術進行鑒定，后者可以在患者體內精確定位腫瘤及其轉移。由于胃腸道胰腺腫瘤中的生長抑素受體具有功能性，因此其鑒定可以用于評估所述類似物抑制患者過多激素釋放的治療功效。
[0003]WO 2008/048942中描述了一類具有高度SSTR2選擇性的生長抑素肽類似物和生長抑素的拮抗劑，不過，它們沒有在具有SSTR2受體的細胞中被攝入。這樣的肽選擇性地與克隆的SSTR2結合而不激活該受體，并且這些肽類似物在被碘化或以其他方式放射性標記時，將保留其期望的生物學特性。因此，這些肽可用于測定受體SSTR2的組織位置和細胞表達。
[0004]因此，可以便利地對這些肽進行放射性標記，并有效地用于藥物篩選、成像、診斷和/或放射性核素療法。例如，這些攜帶治療的放射性核素的肽可用于放射療法，特別是神經內分泌腫瘤的治療。
[0005]然而，需要用于此類肽的適當制劑。特別地，需要具有用于處置貯存和運輸的長有效期的制劑，其還能夠在施用前用放射性核素對此類肽進行有效的放射性標記。還需要這樣一種制劑，盡管由于來自放射性核素的輻射發射而進行輻射分解，但該肽仍能使它們在放射性標記后保持穩定。
[0006]申請人已經發現包含與螯合劑偶聯的這種肽的制劑，其允許肽在放射性標記之前和之后(即在與放射性核素配合之后)保持穩定。放射性標記后，該制劑的作用在于將因放射性核素的放射性衰變導致的降解減少到最低限度。
[0007]所謂“穩定的”在本專利技術的上下文中是指肽的含量隨時間得以維持。在放射性標記之前，該制劑允許肽在適當的儲存條件下保持穩定至少3個月，優選至少12個月。放射性標記后，該制劑可使肽在適當的儲存條件下保持穩定至少7天。
[0008]本專利技術涉及用于放射性藥物用途的組合物，該組合物包含至少一種受體選擇性生長抑素肽拮抗劑，特別是具有如下呈現的氨基酸序列的肽(INN：satoreotide)：
[0009][0010]這種肽可以直接在其N-末端與螯合劑且特別是螯合劑DOTA(1，4，7，10-四氮雜環十二烷-1，4，7，10-四乙酸)偶聯。通常，當指定DOTA-肽的百分比或濃度時，盡管其在制劑中
為鹽形式，但是該值指示的是相當量的游離堿。
[0011]在N端與螯合劑DOTA(以下簡稱“DOTA-肽”，INN：satoreotide tetraxetan)偶聯的肽具有以下結構：
[0012][0013]DOTA-肽可以以鹽或游離堿的形式存在。
[0014]DOTA-肽可以用作放射性標記的化合物的前體，且由此與適合的放射性核素例如
177
Lu
3+
陽離子配合或綴合。
[0015]本專利技術提供了受體選擇性生長抑素肽拮抗劑組合物，該組合物包含：
[0016]-DOTA-肽或其鹽，和
[0017]-抗氧化劑，和
[0018]-填充劑。
[0019]更優選地，本專利技術的組合物包含：
[0020]-DOTA-肽或其鹽，
[0021]-抗氧化劑，
[0022]-填充劑，
[0023]-緩沖劑，和
[0024]-表面活性劑。
[0025]在本專利技術的組合物中，所述填充劑優選地還具有緩沖性質。換句話說，填充劑和緩沖劑優選為相同的賦形劑。精氨酸、賴氨酸和組氨酸等堿性氨基酸適宜同時作為填充劑和緩沖劑。
[0026]在本專利技術的組合物中，抗氧化劑也可以具有緩沖特性。尤其是抗壞血酸或其鹽的情況。
[0027]除非另外指示，否則闡述以下定義以示例和定義用于描述本文中的專利技術的各種術語的含義和范圍。
[0028]除非另外指示，否則本專利技術中舉出的全部百分比均為重量百分比(w/w)。
[0029]術語“活性成分”是指上述DOTA-肽化合物，其最終與放射性核素配合(即放射性標記的)。
[0030]如本文所用，術語
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抗氧化劑
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是指具有抗氧化特性以防止活性成分和/或賦形劑特別是在輻射發射條件下的氧化降解反應、例如氧化還原過程的化合物。特別地，其為自由基清除劑，其俘獲高反應性自由基，例如來源于水輻射分解的含氧自由基。
[0031]如本文所用，術語
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填充劑
″
是指化合物或賦形劑，其有利于在凍干過程中操作并且能夠形成具有規則表面的固體餅狀物。
[0032]如本文所用，術語
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表面活性劑
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是指具有表面活性特性的化合物或賦形劑，其主要用于本組合物中以改善活性成分的水溶性，限制在固體表面和界面吸收，有助于防止活性成分降解和/或限制體外活性成分沉淀。
[0033]如本文所用，術語
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緩沖劑
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是在稀釋時添加另一種酸或堿后指用于維持溶液的pH接近選擇值的弱酸或堿。緩沖劑的功能在于，當將酸或堿添加到溶液中時，或稀釋后，例如在放射性標記過程中將放射性核素的酸性水溶液添加到DOTA-肽溶液中，防止pH快速改變。緩沖劑還將組合物的pH維持在適當的范圍，以確保在加工和儲存過程中DOTA-肽的穩定性和避免其降解。
[0034]如本文所用，術語
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緩沖溶液
″
是指包含弱酸及其共軛堿的混合物的水溶液，反之亦然。當向其中添加少量強酸或堿時，緩沖溶液的pH幾乎不改變。當凍干時，緩沖溶液產生緩沖劑或緩沖劑系統。
[0035]如本文所用，術語
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張度劑
″
是指等滲調制劑或滲透調節劑(或滲透調節物質)，其可為緩沖溶液提供重量摩爾滲透壓濃度(osmolality)。重量摩爾滲透壓濃度是指離子和非離子化分子對溶液貢獻的總滲透活性。
[0036]如本文所用，術語
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增溶劑
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是指用于提供或增加活性成分在溶劑、特別是在水中的溶解度的藥用賦形劑。
[0037]抗氧化劑可以為抗氧化劑或其混合物。抗氧化劑可以選自抗壞血酸或其鹽、龍膽酸或其鹽、甲硫氨酸、視黃醇或乙醇。在一個優選的實施方案中，抗氧化劑選自抗壞血酸或其鹽和甲硫氨酸。更優選抗氧化劑為抗壞血酸或其鹽。
[0038]填充劑可以為填充劑或其混合物。填充劑可以選自糖多元醇，例如甘露醇；二糖，例如蔗糖、海藻糖或麥芽糖；多糖，例如葡聚糖；環糊精；氨基酸，本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.受體選擇性生長抑素肽拮抗劑組合物(I)，其中該組合物包含：-下式的DOTA-肽或其鹽，-抗氧化劑，和-填充劑。2.根據權利要求1的組合物(I)，其中該組合物包含：-DOTA-肽或其鹽，-抗氧化劑，-填充劑，-緩沖劑，和-表面活性劑。3.根據權利要求1或2的組合物，其中抗氧化劑與DOTA-肽的重量比為至少20，更優選包含20-60，有利地包含30-50。4.根據權利要求1-3任一項的組合物，其中：-抗氧化劑選自抗壞血酸或其鹽，-填充劑選自精氨酸和組氨酸，且-表面活性劑為聚山梨醇酯。5.根據權利要求1-4任一項的組合物，其中該組合物為凍干形式。6.根據權利要求5的組合物，其中DOTA-肽為鹽的形式，并且以相對于該組合物總重0.10％-3.00％的重量存在，優選0.50％-2.50％，更優選1.00％-2.00％。7.根據權利要求5或6任一項的組合物，其中抗氧化劑以相對于該組合物總重40％-70％的重量存在，優選45％-65％，更優選50％-60％。8.根據權利要求7的組合物，其中抗氧化劑為抗壞血酸。9.根據權利要求5-8任一項的組合物，其中填充劑以相對于該組合物總重25％-55％的重量存在，優選30％-50％，更優選35％-45％。10.根據權利要求9的組合物，其中填充劑為堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸或組氨酸，且更優選精氨酸。11.根據權利要求5-10任一項的組合物，其中表面活性劑以相對于該組合物總重0.01％-0.10％的重量存在，優選0.02％-0.08％。12.根據權利要求11的組合物，其中表面活性劑為聚山梨醇酯80。13.根據權利要求5-12任一項的組合物，其中該組合物包含：
-
DOTA-肽乙酸鹽，其用量范圍在0.10％-3.00％重量，-40％-70％重量的抗壞血酸，-25％-55％重量的精氨酸，和-0.01％-0.10％重量的聚山梨醇酯，其中DOTA...
【專利技術屬性】
技術研發人員：R，
申請(專利權)人：益普生制藥股份有限公司，
類型：發明
國別省市：
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