作為BCR-ABL抑制劑的雜環化合物制造技術

本公開提供了作為BCR

【技術實現步驟摘要】
作為BCR-ABL抑制劑的雜環化合物
專利

[0001]本公開提供了抑制Abelson蛋白(ABL1)、Abelson-相關蛋白(ABL2)和相關嵌合蛋白、特別是BCR-ABL1的酶活性的雜環化合物。本公開還提供了制備這些化合物的方法、包含這些化合物的藥物組合物和使用這些化合物治療對BCR-ABL1的抑制有響應的疾病、障礙或病癥的方法。
[0002]專利技術背景
[0003]Abelson鼠白血病病毒癌基因同源物1也稱為ABL1，是一種在人體中由位于染色體9上的ABL1基因編碼的蛋白質。ABL1原癌基因編碼細胞質和細胞核蛋白酪氨酸激酶，其參與細胞分化、細胞分裂、細胞粘附和應激反應的過程。ABL1蛋白的活性被其SH3結構域自我抑制，SH3結構域的缺失將ABL1轉變為癌基因。慢性髓性白血病(CML)的標志是費城染色體(Ph)，由引起BCR-ABL酪氨酸激酶融合基因表達的t(9；22)易位形成。該融合基因編碼嵌合BCR-ABL蛋白，其失去SH3結構域的自我調節。
[0004]盡管在CML的治療中有通過ATP競爭機制抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活性的有效藥物，如伊馬替尼、尼洛替尼、達沙替尼和博舒替尼，但一些患者由于耐藥克隆的出現而復發，其中SH1中突變包括抑制劑結合。因此，通過不同結合方式抑制BCR-ABL蛋白活性的化合物具有克服抗性和擴展AML患者治療選擇的潛力。
[0005]靶向肉豆蔻酰基結合位點的試劑(稱為變構抑制劑)具有治療BCR-ABL障礙的潛力(Zhang等人,Nature,2010,463:501-6)。潛在地，結合肉豆蔻酰結合位點的變構抑制劑可能可用于防止ATP抑制劑的耐藥性的出現。更重要的是，可以開發使用兩種類型抑制劑的組合治療來治療BCR-ABL相關障礙(Wylie等人,Nature,2017,543:733-7)。
[0006]在本領域中存在對BCR-ABL抑制劑的需要。
[0007]專利技術概述
[0008]在一個方面，本公開提供了由以下式I、II-A、II-B或III-XIII中的任一個表示的化合物及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物，例如，水合物，統稱為“本公開的化合物”。本公開的化合物為BCR-ABL抑制劑和/或用于制備BCR-ABL抑制劑的合成中間體。BCR-ABL抑制劑可用于治療或預防其中BCR-ABL蛋白的抑制提供益處的疾病或病癥，例如癌癥。
[0009]在另一個方面，本公開提供了通過向有需要的個體(例如人類患者)施用治療有效量的本專利技術化合物來治療或預防病癥或疾病的方法。可通過抑制BCR-ABL治療或預防的相關疾病和病癥是例如癌癥、神經變性疾病、肌營養不良、自身免疫性疾病、炎性疾病、病毒感染和朊病毒病。還提供了在個體中預防不期望增殖的細胞的增殖的方法，例如癌癥中的不期望的增殖細胞增殖，包括向處于風險中的個體施用治療有效量的本公開的化合物，所述風險是出現以不期望增殖的細胞為特征的病癥。在一些實施方案中，本公開的化合物可通過抑制其驅動癌基因來減少不期望的細胞的增殖。
[0010]在另一個方面，本公開提供了在個體中抑制BCR-ABL的方法，其包括向個體施用治療有效量的本公開的化合物。
[0011]在另一個方面，本公開提供了包含本公開的化合物和賦形劑和/或藥學上可接受
的載體的藥物組合物。
[0012]在另一個方面，本公開提供了包含本公開的化合物和賦形劑和/或藥學上可接受的載體的組合物，其用于治療或預防其中BCR-ABL的抑制提供益處的疾病或病癥，例如癌癥，例如慢性髓性白血病。
[0013]在另一個方面，本公開提供了組合物，其包含:(a)本公開的化合物；(b)第二治療活性劑；和(c)任選的賦形劑和/或藥學上可接受的載體。
[0014]在另一個方面，本公開提供了本公開的化合物，其用于治療或預防相關疾病和病癥，例如癌癥，例如慢性髓性白血病。
[0015]在另一個方面，本公開提供了本公開的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療相關疾病和病癥，例如癌癥，例如慢性髓性白血病。
[0016]在另一個方面，本公開提供了藥盒，其包含本公開的化合物，任選的包裝的組合物，以及包含用于治療疾病或病癥例如癌癥的說明的包裝插頁，所述包裝的組合物包含可用于治療相關疾病和病癥的第二治療劑。
[0017]在另一個方面，本公開提供了制備本公開的化合物和本公開的中間體的方法。
[0018]本公開的另外的實施方案和優點將部分地在以下描述中闡述，并且將從描述中得出，或者可以通過本公開的實踐而獲知。本公開的實施方案和優點將通過在所附權利要求中特別指出的要素和組合來實現和獲得。
[0019]本公開還提供了以下實施方案：
[0020]1.式I的化合物:
[0021][0022]其中:
[0023]R1是C
1-C3鹵代烷基；
[0024]L選自-S-和-O-；
[0025]R
2a
、R
2b
、R
2c
和R
2d
獨立地選自氫、鹵代、C
1-C3烷基和C
1-C3烷氧基；
[0026]R3選自氫和C
1-C3烷基；
[0027]R
4a
和R
4b
獨立地選自氫、鹵代、C
1-C3烷基和C
1-C3烷氧基；
[0028]A選自任選被取代的5-元雜芳基和任選被取代的6-元雜芳基；
[0029]X是-C(R
5a
)(R
5b
)-；Y是-C(R
5c
)(R
5d
)；Z是-N(R
5e
)-；且是單鍵；
[0030]R
5a
和R
5b
獨立地選自氫和C
1-C4烷基；或
[0031]R
5a
和R
5b
與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的C
3-C8環烷基或任選被取代的4-至8-元雜環基；
[0032]R
5c
和R
5d
獨立地選自氫和C
1-C4烷基；
[0033]R
5e
選自氫、C
1-C6烷基、羥基烷基、(氨基)烷基、(雜環)烷基、任選被取代的C
3-C6環烷基、任選被取代的4-至8-元雜環基、-C(＝O)R6和-S(＝O)2R7；
[0034]R6選自C
1-C6烷基、任選被取代的C
3-C6環烷基和任選被取代的4-至8-元雜環基；
[0035]R7選自C
1-C6烷基、任選被取代的C
3-C6環烷基和任選被取代的4-至8-元雜環基；或
[0036]X是-C(R
8a
)(R
8b
)-；Y是-N(R
8c
)-；Z是-C(＝O)-；且是單鍵；
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
環烷基、任選被取代的4-至8-元雜環基、-C(＝O)R
11b
、-S(＝O)2R
12b
、-(CH2)
m-C(＝O)N(R
13a
)(R
13b
)和-(CH2)
n-N(R
14
)C(＝O)R
15
；R
10c
選自氫和C
1-C4烷基；R
10d
和R
10e
獨立地選自氫、C
1-C4烷基、(氨基)烷基和羥基烷基；R
11a
選自C
1-C6烷基、任選被取代的C
3-C6環烷基和任選被取代的4-至8-元雜環基；R
11b
選自羥基、C
1-C6烷基和任選被取代的C
3-C6環烷基；R
12a
選自C
1-C6烷基、任選被取代的C
3-C6環烷基和任選被取代的4-至8-元雜環基；R
12b
選自C
1-C6烷基、任選被取代的C
3-C6環烷基和任選被取代的4-至8-元雜環基；R
13a
選自氫、任選被取代的C
1-C6烷基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(雜環)烷基、被取代的C
3-C6環烷基和任選被取代的4-至8-元雜環基；R
13b
選自氫、C
1-C6烷基和烷氧基烷基；或R
13a
和R
13b
一起形成任選被取代的4-至8-元雜環基；R
14
選自氫和C
1-C4烷基；R
15
選自C
1-C6烷基、被取代的C
3-C6環烷基、任選被取代的4-至8-元雜環基；m是0、1或2；且n是0、1或2；或X是-N(R
16a
)-；Y是-C(＝O)-；Z是-C(R
16b
)(R
16c
)-；且是單鍵；R
16a
選自氫、C
1-C6烷基和任選被取代的C
3-C6環烷基；R
16b
選自氫和C
1-C4烷基；R
16c
選自氫和C
1-C4烷基；或R
16b
和R
16c
與它們所連接的碳原子一起形成任選被取代的C
3-C8環烷基或任選被取代的4-至8-元雜環基；或X是-N(R
17a
)-；Y是-C(R
17b
)(R
17c
)
o-；Z選自-O-、-S-、-N(R
17d

【專利技術屬性】
技術研發人員：周云隆，唐國志，李超，劉方，景羽，王仁林，焦玲玲，
申請(專利權)人：亞盛醫藥集團香港有限公司，
類型：發明
國別省市：