一種取代的吡嗪衍生物及其應用制造技術

本發明專利技術提供一種具有式1所示化學結構的取代的吡嗪衍生物，包含其的藥物制劑，及其在制備RET激酶抑制劑中的應用，式Ⅰ；本發明專利技術的化合物對野生型和突變型RET都展現出良好的抑制活性，在腫瘤或腸道紊亂疾病中具有潛在的臨床價值。腫瘤或腸道紊亂疾病中具有潛在的臨床價值。

【技術實現步驟摘要】
一種取代的吡嗪衍生物及其應用


[0001]本專利技術涉及一種吡嗪衍生物，尤其涉及一種5元雜芳基取代的吡嗪衍生物及其用于作為RET抑制劑的應用。

技術介紹

[0002]RET蛋白是一個受體酪氨酸激酶RTK，同時也是一個跨膜糖蛋白，由位于10號染色體上的原癌基因RET(REarranged during transfection)表達，在胚胎階段的腎臟和腸神經系統的發育中起著重要作用，另外在多種組織內穩態也很關鍵，如神經元、神經內分泌、造血組織和男性生殖細胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接結合到配體分子：如神經導向素(artemin)、膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)、neurturin和persephin，這些都是屬于 GNDF家族配體(GFLs)。這些配體GFLs通常結合到GDNF家族受體α(GFRα)，形成的GFLs-GFRα復合物介導了RET蛋白的自二聚化，引起胞內結構域上酪氨酸的反式自磷酸化反應，招募相關接頭蛋白，激活細胞增殖等信號傳導的級聯反應，相關的信號通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC 等等。
[0003]RET的致癌激活機制主要有兩個：一是染色體的重排產生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶結構域和包含自二聚化結構域的蛋白融合；二就是 RET突變直接或間接的激活了RET的激酶活性。這些體細胞或生殖細胞水平的改變涉及多種癌癥的發病機制。5％-10％的乳頭狀甲狀腺癌患者存在 RET染色體重排；而在髓樣性甲狀腺髓樣癌中發現60％存在RET點突變；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET 最為多見。
[0004]總之，在多種腫瘤和胃腸道紊亂如過敏性腸道綜合癥中均發現異常的RET表達或激活。因此RET抑制劑在腫瘤或腸道紊亂疾病中具有潛在的臨床價值。

技術實現思路

[0005]本專利技術提供一種結構新穎的取代的吡嗪衍生物及其用于RET抑制劑的應用。
[0006]本專利技術解決上述技術問題的技術方案如下：
[0007]一種取代的吡嗪衍生物，具有如式Ⅰ所述的化學結構：
[0008][0009]其中，Q表示Q1、Q2中的任意一個：
[0010][0011]R1表示氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4炔基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6環烷基、未取代或被1、2、3或 4個鹵素取代的苯基；
[0012]R
X
彼此獨立的表示氫、鹵素、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3 鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基；
[0013]R
Y
彼此獨立的表示鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、 C2-C4炔基、C2-C4鹵代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵代烷硫基、C1-C3 烷基亞磺?；?、C1-C3鹵代烷基亞磺?；1-C3烷基磺酰基、C1-C3鹵代烷基磺酰基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C3-C6環烷基C1-C3烷基、C1-C3 烷基羰基、C1-C3鹵代烷基羰基、C1-C3烷基氨基、C1-C3鹵代烷基氨基、 C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氨基C1-C3 烷基、未取代或被R2取代的以下基團：苯基、苯氧基、苯硫基、萘基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或噁唑基；
[0014]R2各自獨立的表示氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3 鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基；
[0015]Y表示氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-C3?；?、C1-C3烷基、 C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、未取代或被鹵素取代的芳基或雜芳基；
[0016]以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體、幾何異構體和光學活性形式。
[0017]本專利技術式1中各個變量的優選取代基如下：
[0018]R1優選表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、
?-
CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、苯基或被1，2，3或4個F、Cl或Br取代的苯基。
[0019]R
x
優選彼此獨立的表示氫、-F、-Cl、-Br、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、
?-
CH2CBr3、-CH2CHBr2、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CHCl2、
?-
O-CH2CCl3、-O-CCl3、-O-CBr3、-O-CH2CBr3或-O-CH2CHBr2。
[0020]R
Y
優選彼此獨立的表示鹵素、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、
?-
CH2CBr3、-CH2CHBr2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CHCl2、-O-CH2CCl3、-O-CCl3、-C-Br3、-O-CH2CBr3、
?-
O-CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2
-?
烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、甲基-S(O)
n-、乙基-S(O)
n-、異丙基-S(O)
n-、CF
3-S(O)
n-、CCl
3-S(O)
n-、CF3CH
2-S(O)
n-、甲基羰基、乙基羰基、異丙基羰基、-C(O)-CF3、-C(O)-CH2CF3、-C(O)-CH2CHF2、
?-
C(O)-CH2CHCl2、-C(O)-CH2CCl3、-C(O)-CCl3、-C(O)-CBr3、-C(O)-CH2CBr3、
?-
C(O)-CH2CHBr2、甲基氨基、乙基氨基、異丙基氨基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲硫基甲基、乙硫基甲基或表示以下基團中的任意一個：
[0021][0022]n表示0，1或2。
[0023]R
Y
進一步優選彼此獨立的表示-F、-Cl、-Br、氨基、甲基、乙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種取代的吡嗪衍生物，具有如式Ⅰ所述的化學結構：式Ⅰ；其中，Q表示Q1、Q2中的任意一個：；R1表示氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4炔基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6環烷基、未取代或被1、2、3或4個鹵素取代的苯基；R
X
彼此獨立的表示氫、鹵素、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基；R
Y
彼此獨立的表示鹵素、氰基、氨基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4炔基、C2-C4鹵代炔基、C1-C3烷硫基、C1-C3鹵代烷硫基、C1-C3烷基亞磺酰基、C1-C3鹵代烷基亞磺酰基、C1-C3烷基磺?；?、C1-C3鹵代烷基磺酰基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C3-C6環烷基C1-C3烷基、C1-C3烷基羰基、C1-C3鹵代烷基羰基、C1-C3烷基氨基、C1-C3鹵代烷基氨基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、C1-C3烷硫基C1-C3烷基、C1-C3烷氨基C1-C3烷基、未取代或被R2取代的以下基團：苯基、苯氧基、苯硫基、萘基、吡咯基、吡唑基、噻吩基或噁唑基；R2各自獨立的表示氫、鹵素、氰基、硝基、氨基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基；Y表示氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-C3酰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、未取代或被鹵素取代的芳基或雜芳基；以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體、幾何異構體和光學活性形式。2.根據權利要求1所述的吡嗪衍生物，其特征在于，R1表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、2-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、苯基或被1，2，3或4個F、Cl或Br取代的苯基。3.根據權利要求1或2所述的吡嗪衍生物，其特征在于，R
x
彼此獨立的表示氫、-F、-Cl、-Br、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CHF2、-O-CH2CHCl2、-O-CH2CCl3、-O-CCl3、-O-CBr3、-O-CH2CBr3或-O-CH2CHBr2。4.根據權利要求1-3中任一項所述的吡嗪衍生物，其特征在于，R
Y
彼此獨立的表示鹵素、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、甲氧基、乙氧基、異丙氧
...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李寒，
申請(專利權)人：李寒，
類型：發明
國別省市：