一種取代的吡嗪衍生物及其用途制造技術

本發明專利技術提供一種具有式1所示化學結構的取代的吡嗪衍生物，包含其的藥物制劑，及其在制備RET激酶抑制劑中的用途，式Ⅰ；本發明專利技術的化合物對野生型和突變型RET都展現出良好的抑制活性，在腫瘤或腸道紊亂疾病中具有潛在的臨床價值。腫瘤或腸道紊亂疾病中具有潛在的臨床價值。

【技術實現步驟摘要】
一種取代的吡嗪衍生物及其用途


[0001]本專利技術涉及一種吡嗪衍生物，尤其涉及一種環己酮基取代的吡嗪衍生物及其用于作為RET抑制劑的應用。

技術介紹

[0002]RET蛋白是一個受體酪氨酸激酶RTK，同時也是一個跨膜糖蛋白，由位于10號染色體上的原癌基因RET(REarranged during transfection)表達，在胚胎階段的腎臟和腸神經系統的發育中起著重要作用，另外在多種組織內穩態也很關鍵，如神經元、神經內分泌、造血組織和男性生殖細胞等。和其他的RTK不同，RET并不是直接結合到配體分子：如神經導向素(artemin)、膠質細胞源性神經營養因子(GDNF)、neurturin和persephin，這些都是屬于 GNDF家族配體(GFLs)。這些配體GFLs通常結合到GDNF家族受體α(GFRα)，形成的GFLs-GFRα復合物介導了RET蛋白的自二聚化，引起胞內結構域上酪氨酸的反式自磷酸化反應，招募相關接頭蛋白，激活細胞增殖等信號傳導的級聯反應，相關的信號通路包括MAPK、PI3K、JAK-STAT、PKA、PKC 等等。
[0003]RET的致癌激活機制主要有兩個：一是染色體的重排產生了新的融合蛋白，通常是RET的激酶結構域和包含自二聚化結構域的蛋白融合；二就是 RET突變直接或間接的激活了RET的激酶活性。這些體細胞或生殖細胞水平的改變涉及多種癌癥的發病機制。5％-10％的乳頭狀甲狀腺癌患者存在 RET染色體重排；而在髓樣性甲狀腺髓樣癌中發現60％存在RET點突變；在所有NSCLC患者中，大概有1-2％的具有RET融合蛋白，其中KIF5B-RET 最為多見。
[0004]總之，在多種腫瘤和胃腸道紊亂如過敏性腸道綜合癥中均發現異常的RET表達或激活。因此RET抑制劑在腫瘤或腸道紊亂疾病中具有潛在的臨床價值。

技術實現思路

[0005]本專利技術提供一種結構新穎的取代的吡嗪衍生物及其用于RET抑制劑的應用。
[0006]本專利技術解決上述技術問題的技術方案如下：
[0007]一種取代的吡嗪衍生物，具有如式Ⅰ所述的化學結構：
[0008][0009]其中，Q表示Q1、Q2中的任意一個：
基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、1-甲基丁-3-烯-1-基和1-甲基丁-2-烯-1
-?
基。
[0026]炔基是例如乙炔基、炔丙基、丁-2-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丁-3
-?
炔-1-基。多重鍵可以在每個不飽和基團的任何位置。
[0027]環烷基是具有例如三至六個碳原子的碳環飽和環體系，例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
[0028]鹵素為氟、氯、溴或碘。
[0029]同時基團中未標注具體連接位置的取代基和連接位點，可在環上任意可連接或被取代的位置進行連接和取代。
[0030]本專利技術所提供的取代的吡嗪衍生物可通過如下路線合成：
[0031]路線一：
[0032][0033]路線二：
[0034][0035]術語“藥學上可接受的鹽”是指根據本專利技術的化合物的鹽或復合物。這樣的鹽的例子包括但不限于，由本專利技術的吡嗪衍生物與有機的或無機的堿(如選自由堿金屬(鈉、鉀或鋰)、堿土金屬(如鈣或鎂)組成的組的金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)反應形成的堿加成鹽。同樣也包括由酸加成鹽形成的鹽，該酸加成鹽為由無機酸(如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)以及有機酸(例如，乙酸、草酸、酒石酸、丁二酸、蘋果酸、富馬酸、馬
來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、撲酸(palmoic acid)、藻酸(alginic acid)、多聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和聚半乳糖醛酸)形成的鹽。
[0036]本專利技術的內容中包含本專利技術的化合物的藥學上可接受的鹽、復合物、水合物、溶劑化物或同質多形體、互變異構體、幾何異構體、光學活性形式和藥學上的活性衍生物。除非相反的陳述，本專利技術包括所有這些可能的非對映體以及它們的外消旋混合物、它們的充分(substantially)純解析的對映體、所有可能的幾何異構體及其藥學上可接受的鹽。也包括立體異構體的混合物以及分離的具體的立體異構體。在用于制備這些化合物的合成過程中，或者在使用本領域技術人員公知的外消旋化或差向異構化過程中，這些過程的產物可以為立體異構體的混合物。許多有機化合物以具有旋轉平面偏振光的平面的能力的光學活性形式存在。在描述光學活性化合物中，前綴D和L或R 和S用于表示分子關于手性中心的絕對構型。
[0037]“藥學上的活性衍生物”在此公開的是指能夠直接地或間接地提供的給予受體的任意活性化合物。術語“間接地”也包含根據本專利技術的化合物的代謝分子。
[0038]術語“有效量”包括“預防有效量”以及“治療有效量”。
[0039]在具體的實施方式中，本專利技術提供了一種藥物制劑，其含有至少一種本專利技術的吡嗪衍生物，或其藥學上可接受的鹽、互變異構體、幾何異構體和光學活性形式作為活性成分，以及藥學上可接受的載體。
[0040]本專利技術的藥物組合物可以以本文所述的任何形式含有一種或多種本專利技術的化合物。本專利技術的組合物可以進一步包含一種或多種藥學上可接受的附加成分，例如明礬，穩定劑，抗微生物劑，緩沖劑，著色劑，調味劑，助劑等。
[0041]本專利技術的化合物與常規使用的助劑，載體，稀釋劑或賦形劑一起可以以藥物組合物和其單位劑量的形式放置，并且可以以固體形式如片劑或填充膠囊形式使用，或者液體形式如溶液劑，懸浮劑，乳劑，酏劑或用其填充的膠囊劑，全部用于口服使用，或者為用于腸胃外(包括皮下)使用的無菌注射溶液形式。這樣的藥物組合物及其單位劑型可以包含常規比例的成分，含有或不含有其他的活性化合物或成分，并且這樣的單位劑型可以含有任何適合的有效量的活性成分，與所使用的預期劑量范圍相符。根據本專利技術的組合物優選是口服的。
[0042]本專利技術的組合物可以是液體制劑，包括但不限于水性或油性懸浮劑，溶液劑，乳劑，糖漿劑和酏劑。適于口服給藥的液體形式可以包括具有緩沖劑，懸浮劑和分散劑，著色劑，調味劑等的合適的水性或非水性載體。組合物也可以配制成干燥產品，用于在使用前用水或其它合適的載體重構。這種液體制劑可以含有添加劑，包括但不限于懸浮劑，乳化劑，非水性載體和防腐劑。懸浮劑包括但不限于山梨糖醇糖漿，甲基纖維素，葡萄糖/糖漿，明膠，羥乙基纖維素，羧甲基纖維素，硬脂酸鋁凝膠和氫化食用脂肪。乳化劑包括但不限于卵磷脂，脫水山梨糖醇單油酸酯和阿拉伯膠。非水性載體包括但不限于食用油，杏仁油，分餾的椰子油，油酯，丙二醇和乙醇。防腐劑包括但不限于對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯和山梨酸。其他材料以及加工技術等在“藥物科學與實踐”中提出(Reming ton:The Science&Practice ofPharmacy,22版,2012,Lloyd,Ed.Allen,Pharmaceutical Press)，在此通過引用并入本文。
[0043]本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種取代的吡嗪衍生物，具有如式Ⅰ所述的化學結構：式Ⅰ；其中，Q表示Q1、Q2中的任意一個：；R1表示氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C2-C4烯基、C2-C4鹵代烯基、C2-C4炔基、C2-C4鹵代炔基、C3-C6環烷基、未取代或被1、2、3或4個鹵素取代的苯基；R
X
彼此獨立的表示氫、鹵素、氨基、氰基、硝基、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基或C1-C3鹵代烷氧基；Y表示氫、鹵素、羥基、巰基、氰基、氨基、C1-C3酰基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3烷基氨基、未取代或被鹵素取代的芳基或雜芳基；以及其藥學上可接受的鹽、互變異構體、幾何異構體和光學活性形式。2.根據權利要求1所述的吡嗪衍生物，其特征在于，R1表示氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CHCl2、-CH2CCl3、-CCl3、-CBr3、-CH2CBr3、-CH2CHBr2、乙烯基、丙烯基、烯丙基、1-甲基丙-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、苯基或被1，2，3或4個F、Cl或Br取代的苯基。3.根據權利要求2所述的吡嗪衍生物，其特征在于，R1表示氫、甲基、乙基、異丙基、-CF3、-CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、苯基或被1或2個F、Cl或Br取代的苯基。4.根據權利要求1-3中任一項所述的吡嗪衍生物，其特征在于，R
X
彼此獨立的表示氫、-F、-Cl、-Br、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環戊基、環己基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、-CF3、-CH2CF3、-CH2...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李寒，
申請(專利權)人：李寒，
類型：發明
國別省市：