用于治療骨髓增生異常綜合征的JAK1抑制劑制造技術

本發明專利技術涉及JAK1選擇性抑制劑，具體涉及吡咯并[2,3?d]嘧啶和吡咯并[2,3?b]吡啶的衍生物，以及這些抑制劑在治療骨髓增生異常綜合征(MDS)中的用途。

【技術實現步驟摘要】
用于治療骨髓增生異常綜合征的JAK1抑制劑本申請是申請號為201580017178.X、申請日為2015年2月27日、專利技術名稱為“用于治療骨髓增生異常綜合征的JAK1抑制劑”的專利技術專利申請的分案申請。本申請要求2014年2月28日提交的美國臨時申請第61/946,124號的優先權權益，該臨時申請全文以引用方式并入本文。
本專利技術涉及JAK1選擇性抑制劑及其在治療骨髓增生異常綜合征(MDS)中的用途。專利技術背景骨髓增生異常綜合征(MDS)(以前被稱為骨髓造血異常綜合征或白血病前期)是一組異質的克隆性造血疾病，其特征是存在一種或多種主要髓樣細胞系無效造血的現象。骨髓增生異常綜合征與骨髓衰竭、外周血血細胞減少以及發展成急性髓性白血病(AML)的傾向有關。此外，在約50％的MDS病例中，可檢測到細胞遺傳學克隆性異常。MDS在一般人群中的發病率為5/100,000，并隨年齡增長而上升，在70歲以上的人群中可達到約22至45/100,000(Greenberg，“Themyelodysplasticsyndromes”，Hoffman,etal,eds.Hematology:BasicPrinciplesandPractice(3rded.),ChurchillLivingston；2000:1106-1129(Greenberg，“骨髓增生異常綜合征”，Hoffman等人編輯，《血液學：基本原理與實踐》第3版，丘吉爾利文斯頓出版社，2000年，第1106-1129頁)；LiesveldandLichtman,Chapter88。“MyelodysplasticSyndromes(ClonalCytopeniasandOligoblasticMyelogenousLeukemia)”，Prchaletal,eds.WilliamsHematology.8thed.,NewYork:McGraw-Hill；2010(Liesveld和Lichtman，“骨髓增生異常綜合征(克隆性血細胞減少和寡原始細胞骨髓性白血病)”，Prchal等人編輯，《威廉姆斯血液病學》第8版，第88章，紐約麥格勞-希爾集團，2010年))。盡管我們對MDS病理生理學的了解已取得科學進展，但幾乎沒有可用于治療MDS的方法，僅有的治療方法大部分只能減輕MDS癥狀，對于不適合進行造血干細胞移植(HSCT)的那些患者尤其如此。MDS的護理標準包括支持性護理，該支持性護理涉及觀察和臨床監護、社會心理支持以及盡量提高生活質量(Cheson,etal,Blood2000；96:3671–3674(Cheson等人，《血液》，2000年，第96卷，第3671-3674頁)；Venugopaletal.CancerTreatRes2001；108:257-265(Venugopal等人，《癌癥治療和研究》，2001年，第108卷，第257-265頁)；Greenberg,IntJPedHem-Onc1997；4:231-238(Greenberg，《國際兒科血液學與腫瘤學雜志》，1997年，第4卷，第231-238頁))。此外，如果伴有癥狀性貧血，則需要輸注紅細胞；如果由于血小板減少而產生流血，則需要輸注血小板。如果骨髓增生異常綜合征患者需要輸注紅細胞，則可能出現以下并發癥：產生同種抗體，這需要增大輸注頻率；鐵超負荷，伴隨肝臟、心臟和內分泌器官出現終末器官損傷，因而需要螯合鐵來將血清鐵蛋白維持在1000μg/L以下(Venugopal等人，2001年(見上文)；Greenberg，1997年(見上文))。如果是難治性癥狀性血細胞減少病例，則需要造血細胞因子的支持，諸如使用重組人粒細胞集落刺激因子(GCSF)或粒細胞單核細胞CSF(GM-CSF)來治療伴有感染性并發癥的中性粒細胞減少性MDS，使用紅細胞生成刺激劑(ESA)來治療癥狀性貧血(Cheson等人，2000年(見上文)；etal,Blood2005；106:803-811(等人，《血液》，2005年，第106卷，第803-811頁)；Schiffer,HematologyAmSocHematolEducProgram2006:205-210(Schiffer，《血液學》(美國血液學會教育計劃)，2006年，第205-210頁))。在MDS早期(即，IPSS低危和IPSS中危-1)，癥狀性貧血是需要進行治療性干預的最常見原因。ESA只對一部分出現癥狀性貧血的患者有效，其中不依賴輸注紅細胞的那些患者或內源EPO水平低(<500IU)的那些患者，對ESA的響應最強(Cheson等人，2000年(見上文)；等人，2005年(見上文)；Schiffer，2006年(見上文)；Fenaux,etal.,LancetOncol2009；10:223-232(Fenaux等人，《柳葉刀腫瘤學》，2009年，第10卷：第223-232頁))。盡管甚至在需要輸注紅細胞并且網織紅細胞計數低時，通常仍在繼續使用ESA，但患者對ESA治療的響應最終停止，此時需要輸注紅細胞來支持治療。輸血需求可不同，還可受需要更高Hgb水平的伴隨醫學問題的影響，比如心絞痛、抗紅細胞的同種抗體的發展、脾腫大以及血小板減少或血小板功能異常引發的隱源性消化道出血(Venugopal等人，2001年(見上文)；Greenberg，1997年(見上文)；Fenaux等人，2009年(見上文))。低強度療法包括使用低強度化學療法或生物應答調節劑(BRM)。現已證明，低甲基化劑(諸如，DNA甲基轉移酶抑制劑5-氮雜胞苷和地西他濱(5-氮雜-2’-脫氧胞苷))可降低隨機3期研究中白血病轉化的風險，并可提高一部分患者的總生存率(Fenaux等人，2009年(見上文)；Silverman,JClinOncol2002；20:2429-2440(Silverman，《臨床腫瘤學雜志》，2002年，第20卷：第2429-2440頁)；Silverman,JClinOncol2006；24:3895-3903(Silverman，《臨床腫瘤學雜志》，2006年，第24卷：第3895-3903頁))。同樣，經研究證實，用地西他濱治療中危和高危的MDS患者，疾病響應率更高、好轉持續時間更長、AML發展時間更長、生存益處更多。另外，研究還證實，地西他濱可顯著改善患者報告的有關疲勞和生理機能的程度方面的生活質量(基于歐洲癌癥研究治療組織[EORTCQLQC30])(Kantarjian,etal.,Cancer2006；106:1794-1803(Kantarjian等人，《癌癥》，2006年，第106卷，第1794-1803頁)；Lübbert,etal.,BrJHaematol2001；114:349-357(Lübbert等人，《英國血液學雜志》，2001年，第114卷，第349-357頁)；Lübbert,etal.,JClinOncol2011；29:1987-1996(Lübbert等人，《臨床腫瘤學雜志》，2011年，第29卷：第1987-1996頁))。5-氮雜胞苷和本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種治療有治療需要的患者的骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的JAK1選擇性抑制劑或其可藥用鹽。/n

【技術特征摘要】
20140228 US 61/946,1241.一種治療有治療需要的患者的骨髓增生異常綜合征的方法，所述方法包括向所述患者施用治療有效量的JAK1選擇性抑制劑或其可藥用鹽。


2.根據權利要求1所述的方法，其中所述JAK1選擇性抑制劑對JAK1的選擇性強于對JAK2、JAK3和TYK2的選擇性。


3.根據權利要求1所述的方法，其中所述JAK1選擇性抑制劑選自：
3-[1-(6-氯吡啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
3-(1-[1,3]噁唑并[5,4-b]吡啶-2-基吡咯烷-3-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙腈；
4-[(4-{3-氰基-2-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟芐腈；
4-[(4-{3-氰基-2-[3-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯-1-基]丙基}哌嗪-1-基)羰基]-3-氟芐腈；
{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)異煙酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-3-基}乙腈；
4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；
[3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-1-(1-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌啶-4-基)氮雜環丁烷-3-基]乙腈；
[反式-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-(4-{[2-(三氟甲基)嘧啶-4-基]羰基}哌嗪-1-基)環丁基]乙腈；
{反式-3-(4-{[4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-{[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；
{反式-3-(4-{[4-{[(2R)-2-(羥甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)-1-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]環丁基}乙腈；
4-(4-{3-[(二甲氨基)甲基]-5-氟苯氧基}哌啶-1-基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]丁腈；
5-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-N-異丙基吡嗪-2-甲酰胺；
4-{3-(氰甲基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環丁烷-1-基}-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺；
5-{3-(氰甲基)-3-[4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-...

【專利技術屬性】
技術研發人員：K·瓦迪，
申請(專利權)人：因賽特公司，
類型：發明
國別省市：美國;US