一種氨氯地平干混懸劑及其制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種氨氯地平干混懸劑，其含有稀釋劑、助懸劑等，不含表面活性劑，制備方法包括如下步驟：a)以高速均質(zhì)法制備包含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；b)在混合物1中加入苯甲酸鈉，高速均質(zhì)，得混合物2；c)混合物2與其他組分制粒，干燥。本發(fā)明專利技術(shù)采用高速均質(zhì)混合原料，制備過程不加入表面活性劑，通過高速均質(zhì)工藝使氨氯地平充分潤濕，簡化了處方成份，更適合兒童應(yīng)用；并且相較于超聲攪拌，高速均質(zhì)工藝更易實現(xiàn)放大和工業(yè)化生產(chǎn)，同時制劑穩(wěn)定性良好，方便攜帶，具有較好的市場前景。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種氨氯地平干混懸劑及其制備方法
本專利技術(shù)屬于氨氯地平制備
，更具體地，涉及一種氨氯地平干混懸劑及其制備方法。
技術(shù)介紹
氨氯地平是一種鈣通道阻滯劑，應(yīng)用于治療高血壓、冠心病等，氨氯地平臨床上已廣泛應(yīng)用多年，療效確切，是最經(jīng)常使用的降壓藥物之一。氨氯地平臨床上應(yīng)用最廣的劑型為口服片劑，如Norvasc。但多達四分之一的人口存在攝取和吞咽固體制劑困難，這部分人群對固體劑型藥物療法順應(yīng)性差，從而導(dǎo)致療法無效。此外，由于窒息的風(fēng)險增加，固體劑型對于兒童或老年人通常是不友好的；另外，根據(jù)兒童的體重計算給兒童的氨氯地平的劑量，當計算的劑量不同于一種或多種完整固體劑型中存在的劑量時，必須將固體劑型分開以提供正確的劑量，當固體片劑應(yīng)用于兒童時，難以確保給藥劑量準確。專利WO2018067959A1和WO2019200143A1公開了一種氨氯地平口服液體制劑，相應(yīng)的專利產(chǎn)品氨氯地平混懸液(AZURITYPHARMACEUTICALSINC)已在美上市，解決了氨氯地平固體制劑對于部分患者存在攝取和吞咽困難，及劑量拆分困難的技術(shù)問題，為患者提供更高的劑量準確性、順應(yīng)性和可用性制劑，可滿足各類患者(特別是兒童和老年人)的需求。但市售的專利產(chǎn)品氨氯地平混懸液(AZURITYPHARMACEUTICALSINC)，穩(wěn)定性較差，穩(wěn)定保存的條件為5±5℃，對保存溫度要求高，且口服液體制劑存在體積大，攜帶不便等缺點。
技術(shù)實現(xiàn)思路
本專利技術(shù)要解決的技術(shù)問題是提供一種無攝取吞咽困難，易于分劑量，服用方便，口感較好，且攜帶方便，穩(wěn)定性好的氨氯地平口服制劑。此外，本專利技術(shù)提供的氨氯地平口服制劑是以市售的苯磺酸氨氯地平制備成溶解度較低的成鹽形式，解決了因苯磺酸氨氯地平在水中微溶，不適宜制備成干混懸劑的問題。為解決上述技術(shù)問題，本專利技術(shù)公開了一種氨氯地平干混懸劑的制備方法，包括如下步驟：a)采用高速均質(zhì)法制備含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；b)在混合物1中加入苯甲酸鈉，高速均質(zhì)后得混合物2；c)混合物2與其他組分制粒，干燥；以上各步驟中均不含表面活性劑。本專利技術(shù)提及的制備方法中，步驟c)中其他組分包括：藥學(xué)上可接受的稀釋劑、助懸劑、消泡劑、粘合劑、助流劑、矯味劑、填充劑、潤滑劑等成分，與苯磺酸氨氯地平制粒。本專利技術(shù)通過將現(xiàn)有技術(shù)中的氨氯地平口服液制備為干混懸劑，易于分劑量及攜帶方便。因苯磺酸氨氯地平在水中微溶，不適宜制備成干混懸劑，而適合制備成干混懸劑的苯甲酸氨氯地平無市售原料出售，本專利技術(shù)所公開的氨氯地平干混懸劑，通過在不改變氨氯地平活性成分的前提下，將可市售的苯磺酸氨氯地平制備成溶解度較低的成鹽形式，更適合干混懸劑劑型?，F(xiàn)有技術(shù)WO2019200143A1公開了：一種制備苯甲酸氨氯地平的方法，該方法包括：(i)提供包含氨氯地平鹽的水性混合物，其比苯甲基氨氯地平更易溶于水性介質(zhì)；(ii)將苯甲酸鈉加入到水性混合物中以形成第一混合物；(iii)將第一混合物進行超聲攪拌，從而形成包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物。但為取得較好的技術(shù)效果及適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)，其需要在各步驟加入表面活性劑如聚山梨酯80：如將聚山梨酯80添加到步驟(i)的水性混合物中，并在添加比苯甲基氨氯地平更易溶于水性介質(zhì)的氨氯地平鹽(如苯磺酸氨氯地平)之前進行混合，最小化了氨氯地平粘附到生產(chǎn)常用設(shè)備金屬容器例如由不銹鋼制成的那些容器上的可能性。在不存在聚山梨酯80的情況下，在不銹鋼容器中制備氨氯地平的苯甲酸鹽，苯磺酸氨氯地平將吸附/粘附在不銹鋼表面上，通過將純凈水添加到不銹鋼容器中，并用含不銹鋼攪拌槳的攪拌器開始混合，加入苯磺酸氨氯地平，制備不具有聚山梨酯80的批料，將懸浮液混合約5分鐘，然后加入苯甲酸鈉，將觀察到在懸浮液中迅速形成的大晶體，并且能觀察到固體材料粘附并涂覆在不銹鋼攪拌槳的軸和葉輪以及不銹鋼容器的內(nèi)表面上?；蛟诓襟E(ii)中添加苯甲酸鈉之前，混合包含苯磺酸氨氯地平和聚山梨酯80的水性混合物；或?qū)交撬岚甭鹊仄?，聚山梨?0和苯甲酸鈉的第一混合物混合，然后進行超聲攪拌；以確保苯磺酸氨氯地平均勻分散，有利于苯甲酸氨氯地平的形成。在制備氨氯地平苯甲酸氨氯地平懸浮液時，還包括在步驟(iii)之后，將第二部分聚山梨酯80添加到包含苯甲酸氨氯地平的第二混合物，該方法進一步添加總量的水，從而有利于形成苯甲酸氨氯地平懸浮液。本專利技術(shù)所公開的氨氯地平干混懸劑制備過程不加入聚山梨酯80等表面活性劑，而通過高速均質(zhì)工藝使氨氯地平充分潤濕，解決了現(xiàn)有技術(shù)中需添加表面活性劑如聚山梨酯80以避免氨氯地平粘附及苯磺酸氨氯地平不易分散，不利于苯甲酸氨氯地平的形成的技術(shù)問題，簡化了處方成份，更適合兒童應(yīng)用；并且相較于超聲攪拌，高速均質(zhì)工藝更易實現(xiàn)放大和工業(yè)化生產(chǎn)。且本專利技術(shù)技術(shù)人員意外發(fā)現(xiàn)，不加入聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等常用的表面活性劑，顯著提高了制劑成品穩(wěn)定性。原料藥的粒度和干混懸劑的制備密切相關(guān)，粒度過大或粒度分布過寬將導(dǎo)致混懸液沉降體積比和劑量均勻性較差，均不利于干混懸劑的質(zhì)量，經(jīng)試驗驗證，高速均質(zhì)工藝不僅可使氨氯地平充分潤濕，解決因加入聚山梨酯80等表面活性劑與氨氯地平不相容所導(dǎo)致的穩(wěn)定性降低的技術(shù)問題，且制備的氨氯地平粒度較小，粒度分布較窄，制備的干混懸劑效果最佳，且適合工業(yè)化大生產(chǎn)；其中加入的苯甲酸鈉用于氨氯地平成鹽，且具有防腐劑的作用，另加入稀釋劑、助懸劑，助懸及助分散。其中優(yōu)選制備步驟a)中的苯磺酸氨氯地平在干混懸劑的重量百分比為0.5％～2％，在水性混合物1的重量百分比為1％～5％；制備步驟b)中的苯甲酸鈉與步驟a)中苯磺酸氨氯地平的重量比為1～5：1；稀釋劑優(yōu)選為甘露醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇中的一種或混合，其在干混懸劑中的重量百分比為80％～95％；助懸劑優(yōu)選羥丙甲纖維素K4M【根據(jù)甲氧基與羥丙氧基含量的不同將羥丙甲纖維素分為四種取代型，本品為2208型，K系列，粘度(2％)2700-5040mPa.s，分子量400000，(《中國藥典》2020版4部，下同)】、羥丙甲纖維素K750【2208型，K系列，粘度(2％)560-1050mPa.s，分子量250000】、羥丙甲纖維素K1500【2208型，K系列，粘度(2％)1125-2100mPa.s，分子量300000】中的一種或混合，其在干混懸劑中的重量百分比為1-5％。本專利技術(shù)還可以加入消泡劑，如西甲硅油，用于消泡，避免服用前配制過程中產(chǎn)生過多氣泡；及加入助流劑，如膠態(tài)二氧化硅、二氧化硅或滑石粉，調(diào)節(jié)流動性，同時避免顆粒結(jié)塊；及加入矯味劑，如與三氯蔗糖、糖精鈉或阿司帕坦，調(diào)節(jié)口感。粘合劑如羥丙甲纖維素E5【2910型，E系列，粘度(2％)4-6mPa.s】，便于制粒。制備步驟c)制粒方式優(yōu)選為高剪切濕法制粒或流化床制粒。最優(yōu)選地，稀釋劑為甘露醇，助懸劑為羥丙甲纖維素K4M，粘合劑為羥丙甲纖維素E5，其中甘露醇口感良好，且還原糖含量較低，與氨氯地平相容性較好，不影響產(chǎn)品穩(wěn)定性,羥丙甲纖維素K4M助懸效果良好，且容易分散，有利于產(chǎn)品服用本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】
1.一種氨氯地平干混懸劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：/na)采用高速均質(zhì)法制備含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；/nb)在混合物1中加入苯甲酸鈉，高速均質(zhì)后得混合物2；/nc)混合物2與其他組分制粒，干燥；/n以上各步驟中均不含表面活性劑。/n

【技術(shù)特征摘要】
1.一種氨氯地平干混懸劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：
a)采用高速均質(zhì)法制備含苯磺酸氨氯地平的水性混合物1；
b)在混合物1中加入苯甲酸鈉，高速均質(zhì)后得混合物2；
c)混合物2與其他組分制粒，干燥；
以上各步驟中均不含表面活性劑。


2.根據(jù)權(quán)利要求1所述氨氯地平干混懸劑的制備方法，其特征在于，所述表面活性劑是指聚山梨酯80或十二烷基硫酸鈉。


3.根據(jù)權(quán)利要求1所述氨氯地平干混懸劑的制備方法，其特征在于，采用高速均質(zhì)法混合各原料，所述均質(zhì)的轉(zhuǎn)速為4000～10000轉(zhuǎn)/每分鐘，均質(zhì)時間為2～4分鐘。


4.根據(jù)權(quán)利要求1所述氨氯地平干混懸劑的制備方法，其特征在于，所述步驟a)中的苯磺酸氨氯地平在水性混合物1的重量百分比為1％～5％。


5.根據(jù)權(quán)利要求1所述氨氯地平干混懸劑的制備方法，其特征在于，所述步驟c)制粒方式為高剪...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：李捍雄，王顯著，陳偉棠，陳元，郭萍，吳泳儀，覃永梅，黃洪雪，王麗，
申請(專利權(quán))人：廣州一品紅制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：廣東;44