普拉克索有關化合物及其制備方法和用途技術

普拉克索有關化合物及其制備方法和用途。所述普拉克索有關化合物為式(I)化合物或其鹽。所述式(I)化合物或其鹽可作為普拉克索中有關物質的標準品(對照品)，用于普拉克索原料藥或制劑質量控制中。

【技術實現步驟摘要】
普拉克索有關化合物及其制備方法和用途本申請是2018年09月13日提交的專利技術名稱為“普拉克索有關化合物及其制備方法和用途”的中國專利申請201811068315.4的分案申請。
本專利技術涉及普拉克索有關化合物及其制備方法和用途。
技術介紹
鹽酸普拉克索(化學名：(S)-2-氨基-6-正丙氨基-4,5,6,7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物)是一種抗帕金森癥藥物，由德國勃林格殷格翰(Boehringer-Ingelheim)公司研制開發，1997年7月獲FDA批準在美國上市，用于治療特發性帕金森病的體征和癥狀，單獨或與左旋多巴聯用。鹽酸普拉克索能夠有效改善早期和晚期帕金森癥患者的運動癥狀，同時緩解精神心理癥狀(如抑郁等)，患者耐受良好，且不易產生臟器纖維化等早期抗帕金森癥藥物引起的不良反應。此外，該藥可延遲左旋多巴開始治療的時間并減少左旋多巴劑量，降低左旋多巴相關并發癥的發生率。安全性、有效性和質量可控性是藥品生產的三個重要屬性，質量可控性的實現依靠全面質量控制體系的建立，盡可能齊全的有關物質控制是全面質量控制體系研究的重要物質基礎。目前對鹽酸普拉克索的質量控制體系研究已經比較深入，已確定的有關物質種類也較多。然而，迄今仍然未能建立全面可靠的質量控制體系，其中重要原因之一就是未能對其有關物質進行全面、有效地控制。
技術實現思路
本專利技術人經過深入研究，發現了鹽酸普拉克索中的一種全新有關物質，并確認了其結構。在此基礎上，制備獲得該有關物質，并進一步研究、建立了針對該有關物質的鹽酸普拉克索質量控制體系。為此，本專利技術一方面，提供一種式(I)化合物或其鹽，其為鹽酸普拉克索中的相關物質。式(I)化合物的鹽優選為式(I)化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或酒石酸鹽，更優選為其鹽酸鹽。本專利技術另一方面，提供上述式(I)化合物或其鹽的制備方法，所述制備方法包括：如以下合成路線所示的將式(II)化合物進行還原反應的步驟，其中，R1為丙基或丙酰基，R2為甲基或甲酰基，且當R1為丙基時，R2不為甲基，和任選的成鹽的步驟；或者，所述制備方法包括：如以下合成路線所示的將式(III)與甲胺進行反應的步驟，和任選的成鹽的步驟。優選地，上述制備方法中，所述還原反應步驟中所用的還原劑選自：金屬硼氫化物、硼烷-四氫呋喃、硼烷-二甲硫醚、紅鋁或氫化鋁鋰；優選地，所述金屬硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋅；優選地，所述還原反應步驟中所用的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，所述還原反應在三氟化硼乙醚、乙酸或碘的存在下進行。優選地，上述制備方法中，所述還原反應中使用的溶劑選自四氫呋喃、乙醚、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。根據需要，所得游離堿粗產物可采用柱層析的方法進行純化。優選地，所述柱層析中固定相為硅膠。流動相優選為選自二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、石油醚、二氧六環、乙醚、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、己烷、環己烷中的一種或多種，更優選為二氯甲烷與甲醇的混合溶劑、或者二氯甲烷與乙酸乙酯的混合溶劑，更優選為二氯甲烷與甲醇混合溶劑，二氯甲烷與甲醇體積比為20:1至10:1的。本專利技術的另一方面，提供上述式(I)化合物或其鹽作為對照品的用途，用于對普拉克索、普拉克索的鹽、普拉克索鹽的溶劑化物、含普拉克索的組合物、或者含普拉克索的鹽的組合物、或者含普拉克索鹽的溶劑化物的組合物中的式(I)化合物或其鹽進行檢測，包括檢測其是否存在，和/或檢測其含量。尤其是采用高效液相色譜法進行檢測。優選地，所述普拉克索的鹽為普拉克索的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或酒石酸鹽，更優選為普拉克索的鹽酸鹽。優選地，所述普拉克索鹽的溶劑化物為水合物；更優選為普拉克索鹽酸鹽的水合物，更優選為普拉克索二鹽酸鹽一水合物。本專利技術的另一方面，提供一種檢測方法，用于檢測普拉克索、普拉克索的鹽、普拉克索鹽的溶劑化物、含普拉克索的組合物、或含普拉克索的鹽的組合物、或者含普拉克索鹽的溶劑化物的組合物中的式(I)化合物或其鹽，包括檢測其是否存在，和/或檢測其含量。該檢測方法以所述式(I)化合物或其鹽為對照品，采用高效液相色譜法進行檢測。在采用高效液相色譜法進行檢測時，普拉克索及其有關物質的游離堿與各自相應的鹽的保留時間是一致的。優選地，所述普拉克索的鹽為普拉克索的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或酒石酸鹽，更優選為普拉克索的鹽酸鹽。優選地，所述普拉克索鹽的溶劑化物為水合物；更優選為普拉克索鹽酸鹽的水合物，更優選為普拉克索二鹽酸鹽一水合物。優選地，在上述檢測方法中，高效液相色譜的流動相為選自水、緩沖液、甲醇、乙腈、異丙醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或多種；更優選為選自水、甲醇、乙腈、甲醇-緩沖液、乙腈-緩沖液、甲醇與水的混合溶劑、或者乙腈與水的混合溶劑中的一種或多種。更優選地，上述高效液相色譜的流動相為乙腈-磷酸緩沖液。優選地，所述磷酸緩沖液采用磺酸鹽、磷酸鹽和磷酸進行配制。優選地，所述磺酸鹽為辛烷磺酸鈉和/或辛烷磺酸鉀。優選地，所述磷酸鹽為選自磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、和磷酸氫二鈉中的一種或多種，更優選為磷酸二氫鉀和/或磷酸二氫鈉。優選地，所述乙腈-磷酸緩沖液中乙腈與磷酸緩沖液的體積比為1:9～9:1，優選為1:4～4:1，更優選為1:4～1:2,更優選為1:4～1:1。優選地，所述磺酸鹽為辛烷磺酸鈉和/或辛烷磺酸鉀，所述磷酸鹽為磷酸二氫鉀和/或磷酸氫二鈉，所采用的磺酸鹽與磷酸鹽的摩爾比為1:1～1:6，優選為1:2～1:4，更優選為1:2.8～1:3.5，更優選為1:3。優選地，所述磷酸緩沖液的pH為2～5，優選pH為3至4，更優選為3。優選地，配制供試品溶液或對照品溶液所用的溶劑為選自水、緩沖液、甲醇、乙腈、異丙醇、丙酮、四氫呋喃中的一種或多種；優選為選自水、甲醇、乙腈、甲醇-緩沖液、乙腈-緩沖液、甲醇與水的混合溶劑、或者乙腈與水的混合溶劑中的一種或多種；優選地，配制供試品溶液或對照品溶液所用的溶劑為乙腈-磷酸緩沖液；優選地，所述磷酸緩沖液采用磺酸鹽、磷酸鹽和磷酸進行配制；優選地，所述磺酸鹽為辛烷磺酸鈉和/或辛烷磺酸鉀；優選地，所述磷酸鹽為選自磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鈉、和磷酸氫二鈉中的一種或多種，更優選為磷酸二氫鉀和/或磷酸二氫鈉；優選地，所述乙腈-磷酸緩沖液中乙腈與磷酸緩沖液的體積比為1:9～9:1，更優選為1:4～4:1，更優選為1:4～1:2,更優選為1:4～1:1；更優選為1:4；優選地，所述磺酸鹽為辛烷磺酸鈉和/或辛烷磺酸鉀，所述磷酸鹽為磷酸二氫鉀和/或磷酸氫二鈉，所采用的磺酸鹽與磷酸鹽的摩爾比為1:1～1:6，更優選為1:2～1:4，更優選為1:2.8～1:3.5，更優選為1:3；優選地，所述磷酸緩沖液的pH為2～5，更優選pH為3至4，更優選本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.式(I)化合物或其鹽，/n

【技術特征摘要】
1.式(I)化合物或其鹽，





2.根據權利要求1所述的式(I)化合物或其鹽，其中所述的鹽為式(I)化合物的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或酒石酸鹽，更優選為其鹽酸鹽。


3.權利要求1或2所述的式(I)化合物或其鹽的制備方法，所述制備方法包括：以下合成路線所示的將式(II)化合物進行還原反應的步驟，



其中，R1為丙基或丙酰基，R2為甲基或甲酰基，且當R1為丙基時，R2不為甲基，
和任選的成鹽的步驟；
或者，所述制備方法包括：以下合成路線所示的將式(III)與甲胺進行反應的步驟，



和任選的成鹽的步驟。


4.根據權利要求3所述的制備方法，其中，所述還原反應步驟中所用的還原劑選自：金屬硼氫化物、硼烷-四氫呋喃、硼烷-二甲硫醚、紅鋁或氫化鋁鋰；優選地，所述金屬硼氫化物為硼氫化鈉、硼氫化鉀或硼氫化鋅；優選地，所述還原反應步驟中所用的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀，所述還原反應在三氟化硼乙醚、乙酸或碘的存在下進行。


5.根據權利要求4所述的制備方法，其中，所述還原反應中使用的溶劑選自四氫呋喃、乙醚、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。


6.權利要求1或2所述的式(I)化合物或其鹽作為對照品的用途，用于對普拉克索、普拉克索的鹽、普拉克索鹽的溶劑化物、含普拉克索的組合物、或者含普拉克索的鹽的組合物、或者含普拉克索鹽的溶劑化物的組合物中的式(I)化合物或其鹽進行檢測；優選地，所述普拉克索的鹽為普拉克索的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或酒石酸鹽，更優選為普拉克索的鹽酸鹽；優選地，所述普拉克索鹽的溶劑化物為水合物；更優選為普拉克索鹽酸鹽的水合物，更優選為普拉克索二鹽酸鹽一水合物。


7.一種檢測方法，其特征在于，用于檢測普拉克索、普拉克索的鹽、普拉克索鹽的溶劑化物、含普拉克索的組合物、或含普拉克索的鹽的組合物、或者含普拉克索鹽的溶劑化物的組合物中的式(I)化合物或其鹽，其中，式(I)化合物或其鹽如權利要求1或2中所述，所述檢測方法以式(I)化合物或其鹽為對照品，采用高效液相色譜法進行檢測；優選地，所述普拉克索的鹽為普拉克索的鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽、琥珀酸鹽、枸櫞酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽或酒石酸鹽，更優...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄭利剛，孫曉偉，周麗，張紅芬，劉峰，王月喬，高園，張平月，
申請(專利權)人：石藥集團中奇制藥技術石家莊有限公司，
類型：發明
國別省市：河北;13