一種異丁嗪特異性雜質(zhì)及其分析方法和去除方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種異丁嗪特異性雜質(zhì)及其分析方法和去除方法。所述分析方法通過(guò)高效液相色譜法與紫外檢測(cè)器聯(lián)用能夠有效地檢出特異性雜質(zhì)Tt?2，此前的EP和USP方法并不能檢出該雜質(zhì)。所述去除方法，能夠有效地去除特異性雜質(zhì)Tt?2，也能除去其他一些工藝雜質(zhì)，進(jìn)一步提高產(chǎn)物純度和性狀，對(duì)于產(chǎn)物后續(xù)的研究和開發(fā)有著重大意義。

【技術(shù)實(shí)現(xiàn)步驟摘要】
一種異丁嗪特異性雜質(zhì)及其分析方法和去除方法
本專利技術(shù)涉及但不限于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及一種異丁嗪特異性雜質(zhì)Tt-2即3-(10H-[3,10'-二吩噻嗪]-10-基)-N,N,2-三甲基丙-1-胺，及其分析方法和去除方法。
技術(shù)介紹
異丁嗪是酒石酸異丁嗪(Trimeprazinetartrate)的游離堿。酒石酸異丁嗪用于治療皮膚瘙癢、神經(jīng)癥、精神不安、小兒煩躁不安、咳嗽等。異丁嗪的結(jié)構(gòu)式、分子式及分子量如下：美國(guó)專利US2837518(1958年)公開了一種異丁嗪的制備方法：將吩噻嗪溶解于二甲苯中，升溫至130℃加入氨基鈉，回流反應(yīng)2小時(shí)；滴入1-氯-2-甲基-3-二甲氨基丙烷的二甲苯溶液(0.61N)，回流反應(yīng)20小時(shí)，即可得到異丁嗪的反應(yīng)液，然后經(jīng)過(guò)淬滅、洗滌分液、濃縮得到異丁嗪粗品。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
以下是對(duì)本文詳細(xì)描述的主題的概述。本概述并非是為了限制本申請(qǐng)的保護(hù)范圍。在異丁嗪制備工藝(例如US2837518)中，特異性雜質(zhì)Tt-2——3-(10H-[3,10'-二吩噻嗪]-10-基)-N,N,2-三甲基丙-1-胺是必然產(chǎn)生的雜質(zhì)，但其性質(zhì)與異丁嗪相似，可與酒石酸成鹽，成鹽步驟難除去。而異丁嗪本身極性小，在石油醚中易溶，雜質(zhì)Tt-2極性更小，因此結(jié)晶除雜也變得困難。USP和EP中并未報(bào)道該雜質(zhì)，且其提供的分析方法未能檢出雜質(zhì)Tt-2。本專利技術(shù)提供了一種異丁嗪的特異性雜質(zhì)Tt-2，該特異性雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：另一方面，本專利技術(shù)提供了特異性雜質(zhì)Tt-2、或其與異丁嗪、或其與酒石酸異丁嗪的分析方法，所述的分析方法包括將高效液相色譜法與紫外檢測(cè)器聯(lián)用，采用以十八烷基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以乙酸銨水溶液/乙腈/甲醇體系作為流動(dòng)相，進(jìn)行梯度洗脫，流速1.3ml/min，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為253nm。在本專利技術(shù)的分析方法中，所述色譜柱的規(guī)格可以是5μm，4.6mm×150mm。在本專利技術(shù)的分析方法中，乙酸銨水溶液的濃度為3.854g/L。在本專利技術(shù)的分析方法中，所述流動(dòng)相由流動(dòng)相A和流動(dòng)相B組成，其中，所述流動(dòng)相B為體積比20:80的乙腈與甲醇的混合物；流動(dòng)相A是體積比為50:50的乙酸銨水溶液與所述流動(dòng)相B的混合物。在本專利技術(shù)的分析方法中，所述梯度洗脫的程序可以是：在本專利技術(shù)的一種分析方法中，所述高效液相色譜法的設(shè)置為：色譜柱：十八烷基鍵合硅膠為填充劑，5μm，4.6mm×150mm的色譜柱；柱溫：40℃；流速：1.3ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：253nm；流動(dòng)相A：3.854g/L的乙酸銨:(乙腈:甲醇＝20:80(體積比))＝50:50(體積比)；流動(dòng)相B：乙腈:甲醇＝20:80(體積比)。在本專利技術(shù)的分析方法中，所述高效液相色譜法中空白溶劑不干擾雜質(zhì)Tt-2測(cè)定，酒石酸異丁嗪或異丁嗪與其他各成分峰之間分離度≥1.5。在本專利技術(shù)的分析方法中，所述分析方法可以對(duì)所述特異性雜質(zhì)和/或異丁嗪進(jìn)行定性和/或定量。在一種本專利技術(shù)的分析方法中，酒石酸異丁嗪與雜質(zhì)的分離度及其相對(duì)保留時(shí)間分別為：另一方面，本專利技術(shù)提供了上述異丁嗪特異性雜質(zhì)的制備方法，包括如下步驟：1)在加熱條件下，將異丁嗪粗品完全溶清于非質(zhì)子有機(jī)溶劑1中；2)降低溫度，靜置冷卻結(jié)晶；3)將結(jié)晶后的上清液傾倒除去，再使用非質(zhì)子有機(jī)溶劑2沖洗晶體；任選地，對(duì)沖洗后的晶體重復(fù)步驟1)至2)；4)收集步驟3)得到的上清液及沖洗液，通過(guò)柱層析純化方式分離得到特異性雜質(zhì)Tt-2。另一方面，本專利技術(shù)提供了一種異丁嗪的純化方法(或一種異丁嗪特異性雜質(zhì)Tt-2的去除方法)，所述的純化方法(或去除方法)包括如下步驟：1)在加熱條件下，將異丁嗪粗品完全溶清于非質(zhì)子有機(jī)溶劑1中；2)降低溫度并結(jié)晶；3)將結(jié)晶后的上清液傾倒除去，再使用非質(zhì)子有機(jī)溶劑2沖洗晶體；任選地，對(duì)沖洗后的晶體重復(fù)步驟1)至2)；4’)收集步驟3)得到的晶體，為最終制得的異丁嗪成品。在上述制備方法或純化方法(或去除方法)中，所述非質(zhì)子有機(jī)溶劑1和非質(zhì)子有機(jī)溶劑2各自獨(dú)立地選自石油醚和乙酸乙酯中的一種或兩者的混合物；任選地，采用石油醚和乙酸乙酯的混合物時(shí)，石油醚與乙酸乙酯的重量比可以是1:(0.2～4)、1:(0.3～2)、1:(0.4～1)、或者，1:0.5。在上述制備方法或純化方法(或去除方法)中，所述步驟1)中所用異丁嗪粗品與非質(zhì)子有機(jī)溶劑1的重量比為1:(0.2～2)、或者1:(0.2～1)。在上述制備方法或純化方法(或去除方法)中，所述步驟1)中加熱至溫度為35℃～55℃、35℃～50℃、40℃～55℃、或者40℃～50℃。在上述制備方法或純化方法(或去除方法)中，所述步驟2)中降低溫度至10℃～25℃。在上述制備方法或純化方法(或去除方法)中，所述步驟2)中結(jié)晶的時(shí)間為：15～25小時(shí)。在上述制備方法或純化方法(或去除方法)中，所述步驟3)中重復(fù)步驟1)至2)的次數(shù)為：3～5次。在上述制備方法中，所述步驟4)中柱層析純化方式中的洗脫劑為石油醚單一溶劑。另一方面，本專利技術(shù)提供了根據(jù)上述純化方法(或去除方法)得到的異丁嗪精品，所述異丁嗪精品中的特異性雜質(zhì)Tt-2殘留量≤0.20％。本申請(qǐng)的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的說(shuō)明書中闡述，并且，部分地從說(shuō)明書中變得顯而易見，或者通過(guò)實(shí)施本申請(qǐng)而了解。本申請(qǐng)的其他優(yōu)點(diǎn)可通過(guò)在說(shuō)明書以及附圖中所描述的方案來(lái)實(shí)現(xiàn)和獲得。附圖說(shuō)明附圖用來(lái)提供對(duì)本申請(qǐng)技術(shù)方案的理解，并且構(gòu)成說(shuō)明書的一部分，與本申請(qǐng)的實(shí)施例一起用于解釋本申請(qǐng)的技術(shù)方案，并不構(gòu)成對(duì)本申請(qǐng)技術(shù)方案的限制。圖1為實(shí)施例1分析方法專屬性測(cè)試圖譜；圖2為實(shí)施例2異丁嗪粗品的純度圖；圖3為實(shí)施例3雜質(zhì)Tt-2質(zhì)譜圖；圖4為實(shí)施例3雜質(zhì)Tt-2核磁共振氫譜圖；圖5為實(shí)施例3雜質(zhì)Tt-2核磁共振碳譜圖；圖6為實(shí)施例4第一次結(jié)晶純度圖；圖7為實(shí)施例4第二次結(jié)晶純度圖；圖8為實(shí)施例4第三次結(jié)晶純度圖；圖9為對(duì)比實(shí)施例異丁嗪純度圖。具體實(shí)施方式為使本申請(qǐng)的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下文中將對(duì)本專利技術(shù)的實(shí)施例進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，在不沖突的情況下，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互任意組合。在本專利技術(shù)的實(shí)施例中，除非另有說(shuō)明，所述的實(shí)驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；實(shí)驗(yàn)所用的主要原料、試劑及溶劑均為市售化學(xué)純或分析純產(chǎn)品，未經(jīng)純化直接使用。實(shí)施例1本實(shí)施例為應(yīng)用本說(shuō)明書提供的分析方法進(jìn)行的專屬性測(cè)試，所述酒石酸異丁嗪的雜質(zhì)A、雜質(zhì)B和雜質(zhì)C均為歐洲藥典EP9.0對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)。儀器：Agilent1260高效液相色譜儀柱子：C18，5μm，4.6mm×1本文檔來(lái)自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護(hù)點(diǎn)】
1.一種異丁嗪特異性雜質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：/n

【技術(shù)特征摘要】
1.一種異丁嗪特異性雜質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：





2.權(quán)利要求1所述的特異性雜質(zhì)或者其與異丁嗪的分析方法，包括將高效液相色譜法與紫外檢測(cè)器聯(lián)用，采用以十八烷基鍵合硅膠為填充劑的色譜柱，以乙酸銨水溶液/乙腈/甲醇體系作為流動(dòng)相，進(jìn)行梯度洗脫，流速1.3ml/min，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)為253nm。


3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的分析方法，其中，乙酸銨水溶液的濃度為3.854g/L；和/或
所述流動(dòng)相由流動(dòng)相A和流動(dòng)相B組成，其中，所述流動(dòng)相B為體積比20:80的乙腈與甲醇的混合物；流動(dòng)相A是體積比為50:50的乙酸銨水溶液與所述流動(dòng)相B的混合物；進(jìn)行梯度洗脫。


4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的分析方法，還包括對(duì)所述特異性雜質(zhì)和/或異丁嗪進(jìn)行定性和/或定量。


5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的異丁嗪特異性雜質(zhì)的去除方法，包括如下步驟：
1)在加熱條件下，將異丁嗪粗品完全溶清于非質(zhì)子有機(jī)溶劑1中；
2)降低溫度并結(jié)晶；
3)將結(jié)晶后上清液傾倒除去，使用非質(zhì)子有機(jī)溶劑2沖洗晶體；任選地，對(duì)沖洗后的晶體重復(fù)步驟1)至2)；
4)收集步驟3)得到的晶體，...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：時(shí)俊鵬，李杰，張長(zhǎng)輝，鄒新渝，汪鼎承，張耀春，左小勇，周旭東，
申請(qǐng)(專利權(quán))人：廣安凱特制藥有限公司，
類型：發(fā)明
國(guó)別省市：四川;51