大麻二酚的連續(xù)流動合成制造技術

文中公開式(1)大麻二酚的合成方法。本方法包含使式(4)(+)?p?薄荷二烯?3?醇或其酯和式(3)橄欖醇的溶液[溶液(S1)]與非負載路易斯酸的溶液[溶液(S2)]在連續(xù)流動反應器中接觸，并用堿性溶液處理得到的混合物。所述方法提供下述優(yōu)點，即可以方便地以工業(yè)規(guī)模完成，同時避免異常CBD和THC(Δ

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】大麻二酚的連續(xù)流動合成專利
本專利技術涉及大麻二酚的合成方法。專利技術背景式(1)的大麻二酚(CBD)是大多數大麻制劑中主要的非精神藥物植物大麻素，已發(fā)現其在人體中具有抗癲癇、抗焦慮和抗肌張力障礙的性質。大麻是目前最常用的CBD來源，但快速增長的CBD需求前景使得需要CBD的直接合成。如Lago-Fernandez等人，Methodsinenzymology(酶學方法)，Vol.593，237-257(2017)中所述，CBD合成的最有效途徑是:在酸例如三氟乙酸、對甲苯磺酸、鹽酸、BF3-乙醚(BF3-Et2O)或弱酸存在下，式(2)的(+)-p-薄荷二烯-1-醇與式(3)橄欖醇縮合：以及式(4)的(+)-p-薄荷二烯-3-醇與橄欖醇(3)的縮合：所述方法致使形成相當大量的兩種不需要的產物，式(5)的非天然CBD異構體(異常CBD)：和式(6)的精神性藥物植物大麻素Δ9-四氫大麻素(THC)。THC的形成量超過法定限值因國家而異，而且THC與急性精神癥相關，從監(jiān)管的角度來看，這使通過化學合成產生CBD變得復雜。并且，由于缺乏選擇性，對于工業(yè)應用來說，現有合成路線提供的CBD產率太低。僅作為示例，Petrzilka等人[HelveticaChimicaActa，52，4，(1969)，123，1102]報告CBD的產率約為20％。Baek,S.等人已經研究THC形成的問題(TetrahedronLetters，26卷，第8期，1083-1086頁，1985)，發(fā)現在氧化鋁或硅膠負載的BF3-Et2O存在下，(+)-p-薄荷二烯-1-醇(2)與橄欖醇(3)反應可降低THC的形成，并且同時，將CBD產率提高至高達55％摩爾產率。當將相同的條件施用至(+)-p-薄荷二烯-3-醇(2)和橄欖醇(3)時(Lumìr等人，Org.Biomol.Chem.，2005，3，1116-1123)，CBD產率降至44％，但仍無THC形成。1993年，BaekS.等人(Bull.KoreanChem.Soc.，第14卷，第2期，1993)發(fā)現適當的是將氧化鋁負載的BF3-Et2O用于制備橄欖醇，報道不存在氧化鋁，由于環(huán)化反應，反應產率是更低的。另一方面，由于幾個原因，非市售的氧化鋁載BF3-Et2O的應用損害CBD的生產過程：1)反應前，需要原位制備，2)由于與實際催化劑(BF3-Et2O)相比，應用10倍過量的氧化鋁，環(huán)境E-因素(總廢物/產物比率)增加，以及3)其是不可循環(huán)的。因此，仍需一種合成CBD的方法，該方法克服上述缺點，同時減少THC的形成。另一方面，由于其高傳熱能力、高混合速率和操作靈活性，連續(xù)流動反應器，特別是微型反應器，近年來在化學工業(yè)中的應用大大增加。
技術實現思路
本申請人驚奇地發(fā)現在非負載路易斯酸作為催化劑存在下，當(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)與橄欖醇(3)的反應在連續(xù)流動反應器中進行時，以34％摩爾產率得到CBD，并且不形成THC。甚至更令人吃驚地，當(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)的酯類，特別是式(7)的乙酰基酯[(+)-p-薄荷二烯-3-醇乙酸酯]：與橄欖醇(3)在連續(xù)流動反應器中用非負載路易斯酸反應時，得到51％的產率。因此，本專利技術涉及一種合成CBD的方法，其包含下述步驟：a)在連續(xù)流動反應器中，使(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)或其酯與橄欖醇(3)的溶液[溶液(S1)]和非負載路易斯酸的溶液[溶液(S2)]接觸，以得到包含CBD的第一混合物[混合物(M1)]；和b)使混合物(M1)與堿性溶液[溶液(S3)]接觸，以得到第二混合物[混合物(M2)]；c)從混合物(M2)中分離CBD。就本專利技術而言：-表述“連續(xù)流動反應器”指用于輸送試劑流的細長管，所述管具有足夠小的橫截面尺寸，以允許與周圍環(huán)境進行高效傳熱，并且具有足夠長的長度，以實現試劑流所需的停留時間。通常，管子的橫截面尺寸為0.2mm～1cm，而長度為10cm～30,000cm。Sigma-Aldrich生產用于實施本專利技術方法的合適的微反應器。表述“試劑流”指流經反應器管的試劑、溶液和反應組分(包括反應物和產物)的混合物；-除非另外說明，通用術語和表述包括說明書中所示的所有和每個優(yōu)選術語和表述，由于所述術語和表述回歸至或落入所述通用術語和表達范圍內；-路易斯酸是具有空軌道的化合物或離子種類，其可接受來自供體化合物的電子對；實現本專利技術的適當路易斯酸是BF3；更優(yōu)選地，將BF3以BF3-Et2O的形式使用；-表述“非負載路易斯酸”意指路易斯酸不附著在任何其他固體載體上，例如二氧化硅和氧化鋁，目的是使催化劑的表面積最大化。-當指明范圍時，包括范圍端點。在本專利技術方法的步驟a)中，溶液(S1)和溶液(S2)通過連接器由反應器的第一泵和第二泵同時泵送到盤管，在其中它們反應并形成混合物(M1)。溶液(S1)由以下組成：(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)或其酯優(yōu)選與具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈羧酸的酯、更優(yōu)選與乙酸的酯(乙酸酯)(7)，和橄欖醇(3)，摩爾比為1:1至1:2，優(yōu)選摩爾比為1:1，以及有機溶劑，其選自C1-C3氯化溶劑優(yōu)選二氯甲烷、醚溶劑優(yōu)選甲基叔丁基醚、烷基酯優(yōu)選乙酸乙酯，其中每種溶質的濃度為0.5M～0.01M，并優(yōu)選0.05M；而溶液(S2)由以下組成：路易斯酸優(yōu)選BF3、更優(yōu)選BF3醚化物，和有機溶劑，其可與溶液(S1)中包含的溶劑相同或不同。優(yōu)選地，溶液(S1)和(S2)包含相同的溶劑，所述溶劑優(yōu)選是二氯甲烷。溶液(S2)中路易斯酸的濃度為0.05M至0.001M，優(yōu)選為0.005M。溶液(S1)和(S2)分別以0.1～1mL/min、優(yōu)選0.9～1.1mL/min、更優(yōu)選1mL/min的流速泵送。反應溫度在-20℃到40℃之間變化，并且優(yōu)選為20℃。當使用(+)-p-薄荷二烯-3-醇(4)時，混合物(M1)在微反應器中的停留時間在1分鐘至15分鐘之間變化，并優(yōu)選為8分鐘。當使用(4)的酯時，特別是當使用(+)-p-薄荷二烯-3-醇乙酸酯(7)時，混合物(M1)在微反應器中的停留時間在1分鐘到10分鐘之間變化，并優(yōu)選為7分鐘。在步驟b)中，混合物(M1)和溶液(S3)之間的接觸可通過在容器含有的溶液(S3)中淬滅從反應器出口流出的混合物(M1)而實現。或者，可將混合物(M1)與溶液(S3)一起輸送至另一個連續(xù)流動反應器中。溶液(S3)通常是堿金屬碳酸氫鹽水溶液或堿金屬碳酸鹽水溶液，優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸氫鉀水溶液，更優(yōu)選碳酸氫鈉水溶液。堿金屬碳酸氫鹽或碳酸鹽在溶液(S3)中的濃度通常是1～30％w/w，優(yōu)選地溶液(S3)就堿金屬碳酸氫鹽是飽和的。“飽和的”指在室壓和室溫下含有最大量的碳酸氫鹽或碳酸鹽。可以根據本領域已知的方法完成步驟c)。通常，分離是通過柱色譜實現的。在下面的實驗部分，本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.合成式(1)的大麻二酚的方法：/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20181114 EP 18206248.91.合成式(1)的大麻二酚的方法：



所述方法包含下述步驟：
a)使式(4)的(+)-p-薄荷二烯-3-醇或其酯



和式(3)的橄欖醇的溶液[溶液(S1)]：



與非負載路易斯酸的溶液[溶液(S2)]在連續(xù)流動反應器中接觸，以得到包含大麻二酚的第一混合物[混合物(M1)]；和
b)使混合物(M1)與堿性溶液[溶液(S3)]接觸，以得到第二混合物[混合物(M2)]；
c)從混合物(M2)中分離大麻二酚。


2.權利要求1的方法，其中式(4)的(+)-p-薄荷二烯-3-醇的酯是與具有1～5個碳原子的直鏈或支鏈羧酸的酯。


3.權利要求2的方法，其中所述酯是式(7)的乙酸酯：





4.權利要求1、2或3的方...

【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：A·帕爾米耶里，R·巴利尼，P·阿萊格里尼，D·西賽里，
申請(專利權)人：因德納有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：意大利;IT