用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑治療血液系統惡性腫瘤技術方案

本公開提供了使用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑治療血液系統惡性腫瘤和尤因肉瘤的方法。還提供了用于這些方法的組合物。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑治療血液系統惡性腫瘤交叉引用本申請要求2018年9月26日提交的第62/736,974號美國臨時申請的權益，該美國臨時申請通過引用整體并入本文。
技術介紹
混合譜系白血病(MLL)蛋白是對于基因轉錄的表觀遺傳調節至關重要的組蛋白甲基轉移酶。許多急性白血病，包括急性髓母細胞白血病(AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)和混合譜系白血病(MLL)，其特征在于存在由位于染色體11帶q23(11q23)處的MLL基因的染色體易位導致的嵌合MLL融合蛋白。嵌合MLL融合蛋白保留MLL的N-末端的約1,400個氨基酸，但與約80種配偶體蛋白質(例如，AF4、AF9、ENL、AF10、ELL、AF6、AF1p、GAS7)之一融合。MLL融合蛋白缺乏MLL的C-末端的原始組蛋白甲基轉移酶活性，并獲得調節許多癌基因(包括HOX和MEIS1)的轉錄的能力，導致細胞增殖增加和細胞分化降低，最終導致白血病發生。由多發性內分泌瘤病(MEN)基因編碼的多發性內分泌抑癌蛋白(menin)是普遍表達的核蛋白質，其參與同DNA加工和修復蛋白質、染色質修飾蛋白質和許多轉錄因子的相互作用。多發性內分泌抑癌蛋白與MLL融合蛋白的N-末端的締合對于觀察到的MLL融合蛋白的致癌活性是必需的。這種締合已經顯示出組成型上調HOX和MEIS1癌基因的表達，并且損害造血細胞的增殖和分化，導致白血病發展。由于多發性內分泌抑癌蛋白已被證明作為一般致癌輔因子在MLL相關白血病中起作用，因此多發性內分泌抑癌蛋白與MLL融合蛋白和MLL之間的相互作用代表了潛在的化學治療靶點。攜帶MLL基因染色體易位的白血病患者，特別是嬰兒，預后不良，5年生存率低于40％。已知某些療法在某些患者群體中比在其他患者中更有效。了解這些藥物反應性亞型對患者和醫療保健專業人員具有重要意義，以便避免對治療進行試錯法。
技術實現思路
因此，迫切需要基于預測的患者群體對包括多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑治療在內的特定治療的敏感性或抗性來將患者分層成群體的方法。本公開通過鑒定會對多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑治療更有反應的患者群體來滿足本領域的這種需求。與試錯法相比，這提供了更及時和積極的治療。此處的組合物和方法可用于使用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑治療血液系統惡性腫瘤如急性髓樣淋巴瘤。該多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑可以抑制多發性內分泌抑癌蛋白與MLL蛋白(例如MLL1、MLL2或MLL融合蛋白)的蛋白質-蛋白質相互作用。本文的組合物和方法可用于治療依賴于多發性內分泌抑癌蛋白、MLL1和/或MLL2的活性的疾病，如血液系統惡性腫瘤。在某些方面，本公開提供了一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，該受試者表現出：加性Sex-Comb-樣l(ASXL1)融合基因、ASXL1基因的突變、急性骨髓性白血病-1/8-21(AML1-ETO)融合基因、FLT3依賴性、KIT依賴性、7號單體性或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。在某些方面，本公開提供了一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，該受試者表現出：加性Sex-Comb-樣l(ASXL1)融合基因、ASXL1基因的突變、FLT3依賴性、KIT依賴性、7號單體性或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。在一些實施方案中，所述受試者不表現出NRAS基因的突變；KRAS基因突變；含SET結構域2(SETD2)基因的突變；腫瘤蛋白53(TP53)基因的突變，復雜細胞遺傳學和同源盒蛋白A9(HOXA9)基因的過表達；早幼粒細胞白血病/視黃酸受體α(PMF-RARA)融合基因；侏儒相關轉錄因子1(RUNX1)融合基因；RUNX1基因的突變；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；Janus激酶2(JAK2)基因的突變；或其組合。在一些實施方案中，所述受試者不表現出急性骨髓性白血病-1/8-21(AMF1-ETO)融合基因；NRAS基因的突變；KRAS基因的突變；含SET結構域2(SETD2)基因的突變；僅單CCAAT/增強子結合蛋白α(CEBPα)等位基因的突變；tet甲基胞嘧啶雙加氧酶2(TET2)基因的突變；維爾姆斯瘤蛋白(WT1)基因的突變；腫瘤蛋白53(TP53)基因的突變，復雜細胞遺傳學和同源盒蛋白A9(HOXA9)基因的過表達；早幼粒細胞白血病/視黃酸受體α(PML-RARA)融合基因；侏儒相關轉錄因子1(RUNX1)融合基因；RUNX1基因的突變；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；Janus激酶2(JAK2)基因突變；易位t(6；9)，易位t(l；22)，易位t(8；16)；8號三體性；或其組合。在某些方面，本公開提供了一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，其中所述受試者不表現出NRAS基因的突變；KRAS基因的突變；SETD2基因的突變；TP53基因的突變，復雜細胞遺傳學和HOXA9基因的過表達；PML-RARA融合基因；RUNX1融合基因；RUNX1基因的突變；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；JAK2基因的突變；或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。在某些方面，本公開提供了一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，其中所述受試者不表現出AML1-ETO融合基因；NRAS基因的突變；KRAS基因的突變；SETD2基因的突變；僅單CEBPα等位基因的突變；TET2基因的突變；WT1基因的突變；TP53基因的突變，復雜細胞遺傳學和HOXA9基因的過表達；PML-RARA融合基因；RUNX1融合基因；RUNX1基因的突變；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；JAK2基因的突變；易位t(6；9)，易位t(1；22)，易位t(8；16)；8號三體性；或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。在實施任一種本專利技術方法時，所述受試者可進一步表現出一種或多種選自以下的突變：核磷蛋白(NPM1)基因的突變，DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因的突變，異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因的突變，異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因的突變，FMS樣酪氨酸激酶-3(FLT3)基因的突變，和EZH2基因的突變。在一些實施方案中，所述受試者可進一步表現出一種或多種選自以下的突變：核磷蛋白(NPM1)基因的突變，核孔復合蛋白Nup98-Nup96(NUP98)融合，DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因的突變，異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因的突變，異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因的突變，FMS樣酪氨酸激酶-3(FLT3)基因的突變，CCAAT/增強子結合蛋白α(CEBPα)等位基因兩者的突變(“雙等位基因”CEBPα突變)，和EZH2基因的突變。在一些實施方案中，所述血液系統惡性腫瘤包括MLL重排。在一些實施方案中，所述血液系統惡性腫瘤包括MLL部分串聯重復。在一些實施方案中，所述受試者表現出ASXL1基因的突變或7號單體性。在一些實施方案中，所述受試者不表現出NRAS基因的突變、KRA本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，該受試者表現出：加性Sex-Comb-樣l(ASXL1)融合基因、ASXL1基因的突變、急性骨髓性白血病-1/8-21(AML1-ETO)融合基因、FLT3依賴性、KIT依賴性、7號單體性或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。/n

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】20180926 US 62/736,9741.一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，該受試者表現出：加性Sex-Comb-樣l(ASXL1)融合基因、ASXL1基因的突變、急性骨髓性白血病-1/8-21(AML1-ETO)融合基因、FLT3依賴性、KIT依賴性、7號單體性或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。


2.一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，該受試者表現出：加性Sex-Comb-樣l(ASXL1)融合基因、ASXL1基因的突變、FLT3依賴性、KIT依賴性、7號單體性或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。


3.根據權利要求1所述的方法，其中所述受試者不表現出NRAS基因的突變；KRAS基因突變；含SET結構域2(SETD2)基因的突變；腫瘤蛋白53(TP53)基因的突變，復雜細胞遺傳學和同源盒蛋白A9(HOXA9)基因的過表達；早幼粒細胞白血病/視黃酸受體α(PMF-RARA)融合基因；侏儒相關轉錄因子1(RUNX1)融合基因；RUNX1基因的突變；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；Janus激酶2(JAK2)基因的突變；或其組合。


4.根據權利要求2所述的方法，其中所述受試者不表現出急性骨髓性白血病-1/8-21(AMF1-ETO)融合基因；NRAS基因的突變；KRAS基因的突變；含SET結構域2(SETD2)基因的突變；僅單CCAAT/增強子結合蛋白α(CEBPα)等位基因的突變；tet甲基胞嘧啶雙加氧酶2(TET2)基因的突變；維爾姆斯瘤蛋白(WT1)基因的突變；腫瘤蛋白53(TP53)基因的突變，復雜細胞遺傳學和同源盒蛋白A9(HOXA9)基因的過表達；早幼粒細胞白血病/視黃酸受體α(PML-RARA)融合基因；侏儒相關轉錄因子1(RUNX1)融合基因；RUNX1基因的突變；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；Janus激酶2(JAK2)基因突變；易位t(6；9)，易位t(l；22)，易位t(8；16)；8號三體性；或其組合。


5.一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，其中所述受試者不表現出NRAS基因的突變；KRAS基因的突變；SETD2基因的突變；TP53基因的突變，復雜細胞遺傳學和HOXA9基因的過表達；PML-RARA融合基因；RUNX1融合基因；RUNX1基因的突變；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；JAK2基因的突變；或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。


6.一種治療受試者的血液系統惡性腫瘤的方法，其中所述受試者不表現出AML1-ETO融合基因；NRAS基因的突變；KRAS基因的突變；SETD2基因的突變；僅單CEBPα等位基因的突變；TET2基因的突變；WT1基因的突變；TP53基因的突變，復雜細胞遺傳學和HOXA9基因的過表達；PML-RARA融合基因；RUNX1融合基因；RUNX1基因的突變；inv(16)融合基因；inv(3)融合基因；JAK2基因的突變；易位t(6；9)，易位t(1；22)，易位t(8；16)；8號三體性；或其組合，所述方法包括向所述受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑。


7.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述受試者進一步表現出一種或多種選自以下的突變：核磷蛋白(NPM1)基因的突變，DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因的突變，異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因的突變，異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因的突變，FMS樣酪氨酸激酶-3(FLT3)基因的突變，和EZH2基因的突變。


8.根據權利要求1至6中任一項所述的方法，其中所述受試者進一步表現出一種或多種選自以下的突變：核磷蛋白(NPM1)基因的突變，核孔復合蛋白Nup98-Nup96(NUP98)融合，DNA(胞嘧啶-5)-甲基轉移酶3A(DNMT3A)基因的突變，異檸檬酸脫氫酶1(IDH1)基因的突變，異檸檬酸脫氫酶2(IDH2)基因的突變，FMS樣酪氨酸激酶-3(FLT3)基因的突變，CCAAT/增強子結合蛋白α(CEBPα)等位基因兩者的突變(“雙等位基因”CEBPα突變)，和EZH2基因的突變。


9.根據權利要求1至8中任一項所述的方法，其中所述血液系統惡性腫瘤包括MLL重排。


10.根據權利要求1至9中任一項所述的方法，其中所述血液系統惡性腫瘤包括MLL部分串聯重復。


11.根據權利要求1至10中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出ASXL1基因的突變或7號單體性。


12.根據權利要求1至11中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出NRAS基因的突變、KRAS基因的突變、SETD2基因的突變或TP53基因的突變、復雜細胞遺傳學和HOXA9基因的過表達。


13.根據權利要求1至12中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出NRAS基因的突變、KRAS基因的突變、SETD2基因的突變、tet甲基胞嘧啶雙加氧酶2(TET2)基因的突變、維爾姆斯瘤蛋白(WT1)基因的突變或TP53基因的突變、復雜細胞遺傳學和HOXA9基因的過表達。


14.根據權利要求1至13中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出PML-RARA融合基因、RUNX1融合基因、RUNX1基因的突變、inv(16)融合基因、inv(3)融合基因或JAK2基因的突變。


15.根據權利要求1至14中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出ASXL1融合基因或所述ASXL1基因的突變。


16.根據權利要求1至15中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出RUNX1融合基因或RUNX1基因的突變。


17.根據權利要求1至16中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出AML1-ETO融合基因。


18.根據權利要求1至16中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出AML1-ETO融合基因。


19.根據權利要求1至18中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出inv(16)融合基因。


20.根據權利要求1至19中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出易位t(6；9)，易位t(1；22)或易位t(8；16)。


21.根據權利要求1至20中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出JAK2基因的突變。


22.根據權利要求1至21中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出8號三體性。


23.根據權利要求1至22中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出KRAS基因的突變。


24.根據權利要求1至23中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出NRAS基因的突變。


25.根據權利要求1至24中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出EZH2基因的突變。


26.根據權利要求1至25中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出SETD2基因的突變。


27.根據權利要求1至26中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出PML-RARA融合基因。


28.根據權利要求1至27中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出TET2基因的突變。


29.根據權利要求1至28中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出WT1基因的突變。


30.根據權利要求1至29中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出TP53基因的突變、復雜細胞遺傳學和HOXA9基因的過表達。


31.根據權利要求1至30中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出NPM1基因的突變。


32.根據權利要求1至31中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出DNMT3A基因的突變。


33.根據權利要求1至32中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出IDH1基因的突變。


34.根據權利要求1至33中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出IDH2基因的突變。


35.根據權利要求1至34中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出FLT3基因的突變。


36.根據權利要求1至35中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出CEBPα等位基因兩者的突變(“雙等位基因”CEBPα突變)。


37.根據權利要求1至36中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出NUP98融合。


38.根據權利要求1至37中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出FLT3依賴性。


39.根據權利要求1至38中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出KIT依賴性。


40.根據權利要求1至39中任一項所述的方法，其中所述受試者不表現出inv(3)融合基因。


41.根據權利要求1至40中任一項所述的方法，其中所述受試者表現出7號單體性。


42.根據權利要求1至41中任一項所述的方法，其中所述血液系統惡性腫瘤是急性髓樣白血病。


43.根據權利要求1至42中任一項所述的方法，其進一步包括與第二藥劑聯合地向有需要的受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑，其中所述第二藥劑選自去甲基化劑、DOT1L抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、LSD1抑制劑、XPO1抑制劑和達沙替尼。


44.一種治療血液系統惡性腫瘤的方法，其包括與第二藥劑聯合地向有需要的受試者施用多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑，其中所述第二藥劑選自去甲基化劑、DOT1L抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、LSD1抑制劑、XPO1抑制劑和達沙替尼。


45.根據權利要求1至44中任一項所述的方法，其中所述多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑是式(I-A)化合物：



或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中：
H選自C5-12碳環和5至12元雜環，其中每一個任選地被一個或多個R50所取代；
A選自鍵、C3-12碳環和3至12元雜環；
B選自C3-12碳環和3至12元雜環；
C為3至12元雜環；
L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞雜烯基和亞雜炔基，其中每一個任選地被一個或多個R50所取代，其中連接至L1、L2或L3中任一個的相同原子或不同原子上的兩個R50基團可以一起任選地形成橋或環；
RA、RB和RC在每次出現時各自獨立地選自R50，或者連接至相同原子或不同原子上的兩個RA基團、兩個RB基團或兩個RC基團可以一起任選地形成橋或環；
m、n和p各自獨立地為0至6的整數；
R50在每次出現時獨立地選自：
鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中每一個獨立任選地在每次出現時被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳環和3至12元雜環；以及
C3-12碳環和3至12元雜環，
其中R50中的每個C3-12碳環和3至12元雜環獨立任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R51在每次出現時獨立地選自：
氫、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一個獨立任選地在每次出現時被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳環和3至12元雜環；以及
C3-12碳環和3至12元雜環，
其中R51中的每個C3-12碳環和3至12元雜環獨立任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R52在每次出現時獨立地選自氫；以及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1至6元雜烷基、C3-12碳環和3至12元雜環，其中每一個任選地被鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳環或3至6元雜環所取代；
R53和R54與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一個或多個R50所取代的雜環；
R57選自：
鹵素、-NO2、-CN、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝S、＝N(R52)；以及
C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中每一個獨立地在每次出現時被一個或多個取代基所取代，該取代基選自-NO2、-CN、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝S和＝N(R52)；且
R58選自氫；以及C1-20烷基、C3-20烯基、C2-20炔基、1至6元雜烷基、C3-12碳環和3至12元雜環，其中每一個任選地被鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳環或3至6元雜環所取代，
其中對于式(I-A)的化合物或鹽，當C為亞氮雜環丁烷基、亞哌啶基或亞哌嗪基且R57為-S(＝O)2R58、-S(＝O)2N(R52)2或-NR52S(＝O)2R52時：
p為1至6的整數；和/或
L3被一個或多個R50所取代，其中L3不是-CH2CH(OH)-。


46.根據權利要求1-44中任一項所述的方法，其中所述多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑是式(I-B)化合物：



或其藥學上可接受的鹽，其中：
H選自C5-12碳環和5至12元雜環，其中每一個任選地被一個或多個R50所取代；
A、B和C各自獨立地選自C3-12碳環和3至12元雜環；
L1和L2各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞雜烯基和亞雜炔基，其中每一個任選地被一個或多個R50所取代；
L3選自亞烷基、亞烯基和亞炔基，其中每一個被一個或多個R56所取代且任選地進一步被一個或多個R50所取代；
RA、RB和RC在每次出現時各自獨立地選自R50，或者連接至相同原子或不同原子上的兩個RA基團、兩個RB基團或兩個RC基團可以一起任選地形成橋或環；
m、n和p各自獨立地為0至6的整數；
R50在每次出現時獨立地選自：
鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中每一個獨立任選地在每次出現時被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳環和3至12元雜環；以及
C3-12碳環和3至12元雜環，
其中R50中的每個C3-12碳環和3至12元雜環獨立任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R51在每次出現時獨立地選自：
氫、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一個獨立任選地在每次出現時被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳環和3至12元雜環；以及
C3-12碳環和3至12元雜環，
其中R51中的每個C3-12碳環和3至12元雜環獨立任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R52在每次出現時獨立地選自氫；以及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1至6元雜烷基、C3-12碳環和3至12元雜環，其中每一個任選地被鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳環或3至6元雜環所取代；
R53和R54與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一個或多個R50所取代的雜環；
R56在每次出現時獨立地選自：
-NO2、-OR59、-SR52、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳環和3至12元雜環，
其中R56中每個C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基獨立任選地在每次出現時被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR59、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳環和3至12元雜環；
其中R56中每個C3-12碳環和3至12元雜環獨立任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；且
進一步其中R56任選地形成連接至環C的鍵；且
R59在每次出現時獨立地選自C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、1至6元雜烷基、C3-12碳環和3至12元雜環，其中每一個任選地被鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳環或3至6元雜環所取代，
其中對于式(I-B)的化合物或鹽，當R56為-CH3時，L3不進一步被-OH、-NH2或-CN所取代。


47.根據權利要求45或46所述的方法，其中RC選自-C(O)R52、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、＝O、C1-3烷基和C1-3鹵代烷基，或者連接至不同原子上的兩個RC基團可以一起形成C1-3橋。


48.根據權利要求1-44中任一項所述的方法，其中所述多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑是式(II)化合物：



或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中：
H選自C5-12碳環和5至12元雜環，其中每一個任選地被一個或多個R50所取代；
A選自鍵、C3-12碳環和3至12元雜環；
B選自C3-12碳環和3至12元雜環；
L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞雜烯基和亞雜炔基，其中每一個任選地被一個或多個R50所取代；
RA、RB和RC在每次出現時各自獨立地選自R50，或者連接至相同原子或不同原子上的兩個RA基團或兩個RB基團可以一起任選地形成橋或環；
m和n各自獨立地為0至6的整數；
W1為任選地被一個或多個R50所取代的C1-4亞烷基；
W2選自鍵；以及C1-4亞烷基，其任選被一個或多個R50所取代；
W3選自不存在；和C1-4亞烷基，其任選地被一個或多個R50所取代；
R50在每次出現時獨立地選自：
鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中每一個獨立任選地在每次出現時被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳環和3至12元雜環；以及
C3-12碳環和3至12元雜環，
其中R50中的每個C3-12碳環和3至12元雜環獨立任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R51在每次出現時獨立地選自：
氫、-C(O)R52、-C(O)OR52、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54；
C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中每一個獨立任選地在每次出現時被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C3-12碳環和3至12元雜環；以及
C3-12碳環和3至12元雜環，
其中R51中的每個C3-12碳環和3至12元雜環獨立任選地被一個或多個取代基所取代，該取代基選自鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、＝O、＝S、＝N(R52)、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R52在每次出現時獨立地選自氫；以及C1-20烷基、C2-20烯基、C2-20炔基、2至6元雜烷基、C3-12碳環和3至12元雜環，其中每一個任選地被鹵素、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、＝O、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、C3-12碳環或3至6元雜環所取代；且
R53和R54與它們所連接的氮原子一起形成任選地被一個或多個R50所取代的雜環，
其中對于式(II)的化合物或鹽，當W3不存在時：
W1為C1亞烷基，W2為鍵，且L3不是鍵；
W1為C2-4亞烷基且W2為鍵；或者
W1和W2各自為C1亞烷基且L3不是鍵，其中每個C1亞烷基獨立任選地被一個或多個R50所取代。


49.根據權利要求1-44中任一項所述的方法，其中所述多發性內分泌抑癌蛋白抑制劑是式(III)化合物：



或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中：
H選自C3-12碳環和3至12元雜環，其中每一個任選地被一個或多個R50所取代；
A為
Z1、Z2、Z3和Z4中的每一個獨立地選自-C(RA1)(RA2)-、-C(RA1)(RA2)-C(RA1)(RA2)-、-C(O)-和-C(RA1)(RA2)-C(O)-，其中Z1、Z2、Z3和Z4中的不超過一個為-C(O)-或-C(RA1)(RA2)-C(O)-；
B選自鍵、C3-12碳環和3至12元雜環；
C選自鍵、C3-12碳環和3至12元雜環；
L1、L2和L3各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-N(R51)-、-N(R51)CH2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R51)-、-C(O)N(R51)C(O)-、-C(O)N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)-、-N(R51)C(O)N(R51)-、-N(R51)C(O)O-、-OC(O)N(R51)-、-C(NR51)-、-N(R51)C(NR51)-、-C(NR51)N(R51)-、-N(R51)C(NR51)N(R51)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R51)S(O)2-、-S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)-、-S(O)N(R51)-、-N(R51)S(O)2N(R51)-、-N(R51)S(O)N(R51)-；亞烷基、亞烯基、亞炔基、亞雜烷基、亞雜烯基和亞雜炔基，其中每一個任選地被一個或多個R50所取代，其中連接至L1、L2或L3中任一個的相同原子或不同原子上的兩個R50基團可以一起任選地形成橋或環；
RB在每次出現時獨立地選自R50，或者連接至相同原子或不同原子上的兩個RB基團可以一起任選地形成橋或環；
RC在每次出現時獨立地選自氫和R50，或者連接至相同原子或不同原子上的兩個RC基團可以一起任選地形成橋或環；
RA1和RA2在每次出現時各自獨立地選自氫和R50；
n為0至6的整數；
p為1至6的整數；
R50在每次出現時獨立地選自：
鹵素、-NO2、-CN、-OR52、-SR52、-N(R52)2、-NR53R54、-S(＝O)R52、-S(＝O)2R52、-S(＝O)2N(R52)2、-S(＝O)2NR53R54、-NR52S(＝O)2R52、-NR52S(＝O)2N(R52)2、-NR52S(＝O)2NR53R54、-C(O)R52、-C(O)OR52、-OC(O)R52、-OC(O)OR52、-OC(O)N(R52)2、-OC(O)NR53R54、-NR52C(O)R52、-NR52C(O)OR52、-NR52C(O)N(R52)2、-NR52C(O)NR53R54、-C(O)N(R52)2、-C(O)NR53R54、-P(O)(OR52)2、-P(O)(R52)2、-P(O)(OR52)(R52)、-P(O)(NR52)(R52)、-NR52P(O)(R52)、-P(O)(NR52)(OR52)、-P(O)(NR52)2、＝O、＝S、＝N(R52)；
C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其中每一個獨立任選地在每次出現時被一...

【專利技術屬性】
技術研發人員：弗朗西斯·巴羅斯，
申請(專利權)人：庫拉腫瘤學公司，
類型：發明
國別省市：美國;US