本發(fā)明專利技術公開了一種高純度3,5?雙三氟甲基芐醇的制備方法，屬于有機合成技術領域。將3,5?雙三氟甲基溴苯與金屬鎂反應生成的格氏試劑與可引入醛基試劑反應得到3,5?雙三氟甲基苯甲醛，接著經(jīng)硼氫化鈉還原成3,5?雙三氟甲基芐醇。通過本發(fā)明專利技術技術路線所得產(chǎn)品純度大于99.5％，最大單雜不過0.1％，滿足了市場上對高純度3,5?雙三氟甲基芐醇的需求。工藝所需原料易得，反應條件溫和，安全性高，生產(chǎn)成本低，適合產(chǎn)業(yè)化。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
一種高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備工藝
本專利技術涉及一種生產(chǎn)高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的生產(chǎn)工藝，屬于化學合成
技術介紹
3,5-雙三氟甲基苯甲醇是非常重要的醫(yī)藥中間體，用于合成3,5-雙三氟甲基溴芐、3,5-雙三氟甲基氯芐、3,5-雙三氟甲基芐基甲烷磺酸酯等1,3-雙三氟甲基苯的相關衍生物。目前的工藝主要有以下幾種。WO2005/035472采用3,5-雙三氟甲基溴苯為原料，先與金屬鎂反應生成格氏試劑，然后加入固體多聚甲醛，反應完畢酸化處理后經(jīng)精餾得到產(chǎn)物。該路線一步合成3,5-雙三氟甲基芐醇，但該法使用了固體多聚甲醛，多聚甲醛含水量較高，而且水份不易控制。由于格氏試劑對水份非常敏感,致使該工藝粗品收率為76％，收率偏低。由于反應不徹底，致使雜質(zhì)較多，分離純化困難。反應路線如下：US6596906采用3,5-雙三氟甲基苯腈為原料經(jīng)鎳鋁合金加氫還原得到3,5-雙三氟甲基苯甲醛，再用鎳催化加氫還原得到3,5-雙三氟甲基芐醇。該路線以市場不易獲得3,5-雙三氟甲基苯腈為起始物料，得到產(chǎn)品純度只有97.7％，純度偏低。另外該法需要用到鎳鋁合金加氫還原工藝和鎳加氫還原工藝，這兩個還原工藝存在較大安全隱患，且鎳鋁合金加氫還原產(chǎn)生的含鎳廢水對環(huán)境亦不友好。因而，該工藝在成本、純度、安全、環(huán)境數(shù)個因素上沒有優(yōu)勢。反應路線如下：EP1500641采用3,5-雙三氟甲基苯甲酸為原料，經(jīng)過氫化鋁鋰還原可得到3,5-雙三氟甲基芐醇，收率74％，該路線采用了極易引發(fā)火災的氫化鋁鋰作為還原劑，存在極高的安全隱患。反應路線如下：
技術實現(xiàn)思路
本專利技術的目的是要提供一種高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備方法，該制備方法具有收率高、純度高、安全性高、易于工業(yè)化生產(chǎn)的特征。本專利技術所述高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備方法，其技術路線，采用反應方程式表示如下：包括如下步驟：第一步，3,5-雙三氟甲基鹵苯和金屬鎂制備成金屬有機鎂試劑，然后金屬有機鎂試劑再與酰基化試劑反應，所得產(chǎn)物提純后得到3,5-雙三氟甲基苯甲醛；第二步，3,5-雙三氟甲基苯甲醛經(jīng)還原劑還原得到3,5-雙三氟甲基芐醇。進一步地，在上述技術方案中，第一步操作為，在0.01～2.0份鎂粉和1～30份溶劑體系中，控溫-70℃～100℃滴加3,5-雙三氟甲基鹵苯；當3,5-雙三氟甲基鹵苯小于1％時，控溫于-70℃～100℃滴加0.01～5.0份酰基化試劑，處理后得到3,5-雙三氟甲基苯甲醛。進一步地，在上述技術方案中，格氏試劑制備溫度為-10℃～70℃；醛基化反應溫度為-10℃～70℃。進一步地，在上述技術方案中，第一步中溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、二乙氧基甲烷、環(huán)戊基甲醚等中的一種或多種，用量為15～20份。進一步地，在上述技術方案中，3,5-二雙三氟甲基鹵苯選自3,5-二雙三氟甲基氯苯、3,5-二雙三氟甲基溴苯或3,5-二雙三氟甲基碘苯。進一步地，在上述技術方案中，酰基化試劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺、N-甲酰基碼啉、原甲酸三甲酯、甲酸乙酯或甲酸甲酯等可引入甲酰基的試劑。進一步地，在上述技術方案中，第二步操作為，在0.5～30份溶劑和3,5-雙三氟甲基苯甲醛的體系中，控溫-10℃～100℃分多批加入0.01～5.0份還原劑；反應完畢，向釜內(nèi)加入0.1～10份濃鹽酸酸化，然后蒸餾出溶劑至釜內(nèi)成粘稠狀；向釜內(nèi)投入0.1～20份水，降溫析晶，過濾，所得固體25℃～60℃鼓風干燥，得產(chǎn)品3,5-雙三氟甲基芐醇。進一步地，在上述技術方案中，第二步中溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇等醇類溶劑；乙醚、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、環(huán)戊基甲基醚等醚類溶劑與前述醇類溶劑混合溶劑；用量為10～20份。進一步地，在上述技術方案中，還原劑選自硼氫化鈉或硼氫化鉀等金屬硼氫化物、或者是紅鋁或二異丁基氫化鋁等金屬氫化物，用量為0.3～5份。進一步地，在上述技術方案中，還原反應溫度為-10℃～45℃。與現(xiàn)有技術相比，本專利技術的有益效果體現(xiàn)在：通過本專利技術技術路線所得產(chǎn)品純度大于99.5％，最大單雜不過0.1％，收率85％以上。該方法原料易得，反應條件溫和，安全性高，適合產(chǎn)業(yè)化，解決了市場上難以提供高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的難題。具體實施例下面將結合本專利技術的實施例,對本專利技術實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例僅僅是本專利技術一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本專利技術中的實施例，本領域技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本專利技術保護的范圍。實施例1在配有攪拌槳、溫度計的反應釜中，加入8850g四氫呋喃和96g鎂粉。攪拌下加入590g3,5-雙三氟甲基溴苯，控溫于35-45℃反應8小時。當反應結束后，控溫于25-35℃繼續(xù)滴加408gN-甲基-N-苯基甲酰胺。當反應結束后，向釜內(nèi)加入8850g水，加濃鹽酸400g酸化。分液，水相用8500g乙酸乙酯萃取水相2次。合并有機相，加750g5％碳酸鈉溶液攪拌20min，分液。常壓蒸餾脫掉大部分溶劑，減壓精餾，得到3,5-雙三氟甲基苯甲醛，GC純度99.4％，收率91％。實施例2在配有攪拌槳、溫度計的反應釜中，加入4400g四氫呋喃和96g鎂粉。攪拌下加入590g3,5-雙三氟甲基溴苯，控溫于35-45℃反應8小時。當反應結束后，控溫于25-35℃繼續(xù)滴加221gN,N-二甲基甲酰胺。當反應結束后，向釜內(nèi)加水5000g，加濃鹽酸400g，酸化后，分液。水相用8500g乙酸乙酯萃取水相2次。合并有機相，加750g5％碳酸鈉溶液攪拌20min，分液。有機相經(jīng)過常壓蒸餾脫掉大部分溶劑，減壓精餾，得到3,5-雙三氟甲基苯甲醛，GC純度99.1％，收率83％。實施例3向反應釜中投入176kg鎂粉和四氫呋喃，氮氣保護的條件下，加入1200kg3,5-雙三氟甲基溴苯，控溫于35-45℃反應8小時。當反應結束后，控溫于25-35℃繼續(xù)滴加。當3,5-雙三氟甲基溴苯小于3％時，控溫于40-50℃滴加450kgN-甲酰基嗎啉，反應完畢。控溫15-35℃條件下，向釜內(nèi)緩慢加水，然后再緩慢加入20％硫酸溶液，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并有機相，蒸餾得到純度大于98％3,5-雙三氟甲基苯甲醛，收率72％。不同甲酰化試劑的比較實施例4在配有攪拌槳、溫度計的反應釜中，加入4400g二乙氧基甲烷和96g鎂粉。攪拌下加入590g3,5-雙三氟甲基溴苯，控溫于35-45℃反應8小時。當反應結束后，控溫于25-35℃繼續(xù)滴加408gN-甲基-N-苯基甲酰胺。當反應結束后，向釜內(nèi)加水5000g，加濃鹽酸400g，酸化后，分液。水相用8500g乙酸乙酯萃取水相2次。合并有機相，加750g5％碳酸鈉溶液攪拌20min，分液。有機相經(jīng)過常壓蒸餾脫掉大本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
1.一種高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備方法，其技術特征在于，包括如下步驟：第一步，3,5-雙三氟甲基鹵苯和金屬鎂制備成金屬有機鎂試劑，然后金屬有機鎂試劑再與酰基化試劑反應，所得產(chǎn)物提純后得到3,5-雙三氟甲基苯甲醛；第二步，3,5-雙三氟甲基苯甲醛經(jīng)還原劑還原得到3,5-雙三氟甲基芐醇。/n
【技術特征摘要】
1.一種高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備方法，其技術特征在于，包括如下步驟：第一步，3,5-雙三氟甲基鹵苯和金屬鎂制備成金屬有機鎂試劑，然后金屬有機鎂試劑再與酰基化試劑反應，所得產(chǎn)物提純后得到3,5-雙三氟甲基苯甲醛；第二步，3,5-雙三氟甲基苯甲醛經(jīng)還原劑還原得到3,5-雙三氟甲基芐醇。
2.根據(jù)權利要求1所述高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備方法，其特征在于：第一步操作為，在0.01～2.0份鎂粉和1～30份溶劑體系中，控溫-70℃～100℃滴加3,5-雙三氟甲基鹵苯；當3,5-雙三氟甲基鹵苯小于1％時，控溫于-70℃～100℃滴加0.01～5.0份酰基化試劑，處理后得到3,5-雙三氟甲基苯甲醛。
3.根據(jù)權利要求2所述高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備方法，其特征在于：格氏試劑制備溫度為-10℃～70℃；醛基化反應溫度為-10℃～70℃。
4.根據(jù)權利要求2所述高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備方法，其特征在于：第一步中溶劑選自四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、二乙氧基甲烷、環(huán)戊基甲醚等中的一種或多種，用量為15～20份。
5.根據(jù)權利要求1或2所述高純度3,5-雙三氟甲基芐醇的制備方法，其特征在于：3,5-二雙三氟甲基鹵苯選自3,5-二雙三氟甲基氯苯、3,5-二雙三氟甲基溴苯或3...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：張同斌，王濤，姜殿平，劉英亮，李鋒，耿藝文，孫艷萍，
申請(專利權)人：寧夏忠同生物科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：寧夏;64
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