CDCA1衍生的肽和含有它們的疫苗制造技術

本發明專利技術提供了具有誘導細胞毒性T細胞的能力的CDCA1衍生的表位肽。本發明專利技術還提供編碼所述肽的多核苷酸，呈遞所述肽的抗原呈遞細胞，和靶向所述肽的細胞毒性T細胞，以及誘導抗原呈遞細胞或CTL的方法。本發明專利技術還提供了含有它們作為活性成分的組合物和藥物組合物。此外，本發明專利技術提供了使用本發明專利技術的肽、多核苷酸、抗原呈遞細胞、細胞毒性T細胞或藥物組合物來治療和/或預防癌癥，和/或預防其手術后復發的方法。還提供了誘導針對癌癥的免疫應答的方法。

【技術實現步驟摘要】
CDCA1衍生的肽和含有它們的疫苗本申請是申請日為2015年7月31日，申請號為201580052500.2，專利技術名稱為“CDCA1衍生的肽和含有它們的疫苗”的中國專利技術專利申請的分案申請。
專利技術涉及生物科學領域，更具體的說涉及癌癥治療領域。具體而言，本專利技術涉及作為癌癥疫苗有效的新肽，使用所述肽治療和/或預防腫瘤的方法，以及包含所述肽的藥物組合物。本申請要求提交于2014年08月04日提交的日本專利申請(日本專利申請號2014-158922、2014-158923,和2014-158924)的權益，其全部內容通過提述并入本文。
技術介紹
已經顯示細胞毒性T細胞(CTLs)可識別主要組織相容性復合物(MHC)I類分子上發現的腫瘤相關抗原(TAA)所衍生的表位肽，然后殺死腫瘤細胞。從發現黑素瘤抗原(MAGE)家族以來，已經通過免疫學方法發現了許多其它TAA(NPL1:BoonT,IntJCancer1993May8,54(2):177-80；NPL2:BoonT&vanderBruggenP,JExpMed1996Mar1,183(3):725-9)。這些TAAs中的一些目前正在作為免疫治療靶標進行臨床開發。在這些TAAs中的數個中，鑒定了可以被CTLs識別的表位肽，并且預期它們在用于各種類型的癌癥的免疫治療中的應用(NPL3:HarrisCC,JNatlCancerInst1996Oct16,88(20):1442-55；NPL4:ButterfieldLH等人,CancerRes1999Jul1,59(13):3134-42；NPL5:VissersJL等人,CancerRes1999Nov1,59(21):5554-9；NPL6:vanderBurgSH等人,JImmunol1996May1,156(9)3308-14；NPL7:TanakaF等人,CancerRes1997Oct15,57(20):4465-8；NPL8:FujieT等人,IntJCancer1999Jan18,80(2):169-72；NPL9:KikuchiM等人,IntJCancer1999May5,81(3):439-66；NPL10:OisoM等人,IntJCancer1999May5,81(3):387-94)。到目前為止，已經報道了使用這些TAA衍生的CTL表位肽的幾項臨床試驗。不幸的是，許多這些臨床試驗顯示出低的客觀反應率(NPL11:BelliF等人,JClinOncol2002Oct15,20(20):4169-80；NPL12:CouliePG等人,ImmunolRev2002Oct,188:33-42；NPL13:RosenbergSA等人,NatMed2004Sep,10(9):909-15)。因此，仍然需要鑒定可以用于癌癥免疫治療的新的CTL表位。CDCA1(細胞分裂周期相關蛋白1；也描述為NUF2、NDC80動粒復合物組分(NDC80kinetochorecomplexcomponent):Nuf2；參考序列：GeneBank登錄號NM_145697(SEQIDNO:81)或GeneBank登錄號NM_031423(SEQIDNO:83))，已被鑒定為與CDC2、細胞周期蛋白、拓撲異構酶II和其它細胞周期基因共表達的基因的成員(NPL14:Walker等人,CurrCancerDrugTargets2001May；1(1):73-83)。已經發現CDCA1與經歷有絲分裂的HeLa細胞的著絲粒相關，并被認為是酵母Nuf2的功能同源物(NPL15:WiggePA等人,JCellBiol2001Jan22；152(2):349-60)。同時，通過使用包含23,040個基因的全基因組cDNA微陣列的基因表達譜分析，已經將CDCA1鑒定為在非小細胞肺癌中上調的基因(NPL16:Hayama等人,CancerRes2006Nov1；66(21):10339-48；PTL1:WO2007/013480；PTL2:WO2005/089735)。CDCA1表達在腫瘤和腫瘤細胞系中上調，并且在除睪丸外的正常器官中檢測不到(NPL16；PTL1)。此外，siRNA介導的CDCA1表達的下調引起表達CDCA1的肺癌細胞系中細胞增殖的抑制。最近，已經鑒定了CDCA1衍生的HLA-A2限制性CTL表位肽(NPL17：Haraoetal.,IntJCancer.2008:123(11):2616-25；PTL3:WO2009/025117)和HLA-A24限制性CTL表位肽(PTL4:WO2009/153992)。這些肽在具有HLA-A2型或HLA-A24型的癌癥患者中有效，但不能預期對不具有這些HLA型的癌癥患者具有效果。[引用列表][專利文獻][PTL1]WO2007/013480[PTL2]WO2005/089735[PTL3]WO2009/025117[PTL4]WO2009/153992[非專利文獻][NPL1]BoonT,IntJCancer1993May8,54(2):177-80[NPL2]BoonT&vanderBruggenP,JExpMed1996Mar1,183(3):725-9[NPL3]HarrisCC,JNatlCancerInst1996Oct16,88(20):1442-55[NPL4]ButterfieldLH等人,CancerRes1999Jul1,59(13):3134-42[NPL5]VissersJL等人,CancerRes1999Nov1,59(21):5554-9[NPL6]vanderBurgSH等人,JImmunol1996May1,156(9):3308-14[NPL7]TanakaF等人,CancerRes1997Oct15,57(20):4465-8[NPL8]FujieT等人,IntJCancer1999Jan18,80(2):169-72[NPL9]KikuchiM等人,IntJCancer1999May5,81(3):459-66[NPL10]OisoM等人,IntJCancer1999May5,81(3):387-94[NPL11]BelliF等人,JClinOncol2002Oct15,20(20):4169-80[NPL12]CouliePG等人,ImmunolRev2002Oct,188:33-42[NPL13]RosenbergSA等人,NatMed2004Sep,10(9):909-15[NPL14]Walker等人,CurrCancerDrugTargets2001May,1(1):73-83[NPL15]WiggePA等人,JCellBiol2001Jan22,152(2):349-60[NPL16]Hayama等人,CancerRes2006Nov1,66(2本文檔來自技高網...

【技術保護點】
1.具有細胞毒性T細胞(CTL)誘導能力的少于15個氨基酸的肽，其包含選自以下組的氨基酸序列：/n(a)選自下組的氨基酸序列：SEQ ID NOs:27,60,28,67和69；以及/n(b)選自下組的氨基酸序列中取代、缺失、插入和/或添加了一個、兩個或數個氨基酸的氨基酸序列：SEQ ID NOs:27,60,28,67和69。/n

【技術特征摘要】
20140804 JP 2014-158922;20140804 JP 2014-158923;201.具有細胞毒性T細胞(CTL)誘導能力的少于15個氨基酸的肽，其包含選自以下組的氨基酸序列：
(a)選自下組的氨基酸序列：SEQIDNOs:27,60,28,67和69；以及
(b)選自下組的氨基酸序列中取代、缺失、插入和/或添加了一個、兩個或數個氨基酸的氨基酸序列：SEQIDNOs:27,60,28,67和69。


2.具有細胞毒性T細胞(CTL)誘導能力的少于15個氨基酸的肽，其是包含氨基酸序列的肽，其中將選自下組(a)至(c)的一個或多個取代引入選自下組的氨基酸序列中：SEQIDNO:27,3,60,28,5,67和69：
(a)用選自由天冬氨酸和谷氨酸組成的組的氨基酸取代自N端起的第一個氨基酸；
(b)用選自由苯丙氨酸、酪氨酸、丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸組成的組的氨基酸取代自N端起的第二個氨基酸；
(c)用選自由精氨酸和賴氨酸組成的組的氨基酸取代C端的氨基酸。


3.權利要求1的肽，其由選自下組的氨基酸序列組成：SEQIDNO:27,60,28,67和69。


4.多核苷酸，其編碼權利要求1至3中任一項的肽。


5.組合物，其包含藥學上可接受的載體和選自下組(a)至(e)的至少一種成分：
(a)一種或多種類型的權利要求1至3中任一項的肽；
(b)一種或多種類型的多核苷酸，其以可表達的形式編碼權利要求1至3中任一項的肽；
(c)抗原呈遞細胞(APC)，其在其細胞表面上呈遞權利要求1至3中任一項的肽與HLA抗原的復合物；
(d)外來體，其在其細胞表面上呈遞權利要求1至3中任一項的肽與HLA抗原的復合物；和
(e)CTL，其靶向權利要求1至3中任一項的肽。


6.權利要求5的組合物，其是用于誘導CTL的組合物，其中所述成分是選自下組(a)至(d)的至少一種成分：
(a)一種或多種類型的權利要求1至3中任一項的肽；
(b)一種或多種類型的多核苷酸，其以可表達的形式編碼權利要求1至3中任一項的肽；
(c)抗原呈遞細胞(APC)，其在其細胞表面上呈遞權利要求1至3中任一項的肽與HLA抗原的復合物；和
(d)外來體，其在其細胞表面上呈遞權利要求1至3中任一項的肽與HLA抗原的復合物。


7.權利要求5的組合物，其是藥物組合物。


8.權利要求7的組合物，其用于選自下組的一種或多種用途：(i)癌癥治療,(ii)癌癥預防(防范)和(iii)手術后癌癥復發的預防(防范)。


9.權利要求7的組合物，其用于誘導針對癌癥的免疫應答。


10.權利要求8或9的組合物，其中所述癌癥選自由以下組成的組：膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、膽管細胞癌、慢性髓性白血病(CML)、食管癌、胃癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、骨肉瘤、前列腺癌、腎癌、小細胞肺癌、頭頸癌、軟組織腫瘤和大腸癌。


11.權利要求5至10中任一項的組合物，其配制為用于對HLA-A33陽性的受試者施用。


12.誘導具有CTL誘導能力的APC的方法...

【專利技術屬性】
技術研發人員：角田卓也，大澤龍司，山下祥子，渡邊朝久，
申請(專利權)人：腫瘤療法科學股份有限公司，
類型：發明
國別省市：日本;JP