一種緩釋藥物的制備方法技術

一種緩釋藥物的制備方法，是將低分子殼聚糖和藥物溶解在聚丙烯酸水溶液中作為水相，將span

【技術實現步驟摘要】
一種緩釋藥物的制備方法


[0001]本專利技術涉及醫用材料
，具體涉及一種緩釋藥物的制備方法。

技術介紹

[0002]殼聚糖在自然界的儲量豐富，具有獨特的物理化學性質和生物特性，殼聚糖作為可降解的天然高分子材料，是一種理想的載體材料，作為一種陽離子型高分子聚合物，殼聚糖可以通過化學交聯、靜電吸附等作用方式，把藥物包裹起來，在藥物表面形成半透膜，藥物釋放的時候需要克服大分子骨架的阻礙，使得藥物釋放時間延長，從而達到緩釋的目的。殼聚糖制備的載體微球在控制藥物釋放中發揮了重要作用，可控制藥物釋放的濃度和時間等，減少給藥次數、降低藥物毒副作用，提高藥效等方面具有重要作用。
[0003]由于殼聚糖具備海綿狀特殊結構和溶解性，且降解產物不含任何對人體有害的物質，已應用于控制藥物持續釋放、改善藥物的溶解性和吸收性等方面，作為藥物可控制釋放載體的殼聚糖已經展現出有人的應用前景。作為藥物緩釋載體，殼聚糖的相對分子質量和脫乙酰度對于其緩釋效果存在巨大的影響：極性分子藥物與殼聚糖之間存在一定的結合力，脫乙酰度越大，結合力越強，緩釋效果越好；殼聚糖的分子量越大，分子量分布寬，形成的網絡結構越疏松，藥物釋放速率就越快。制備殼聚糖微球載體存在分散性差，粒徑分布不均勻的問題，且由于殼聚糖的脫乙酰度小、分子量大及分布寬，使得其藥物緩釋效果較差。

技術實現思路

[0004]本專利技術目的在于提供一種基于殼聚糖緩釋微球載體的緩釋藥物的制備方法。制備的殼聚糖緩釋微球載體分散性優異、粒徑均勻，對于藥物具有優異的緩釋、控釋效果。
[0005]本專利技術目的通過如下技術方案實現：
[0006]一種緩釋藥物的制備方法，其特征在于：包括緩釋微球載體的制備，具體是將低分子殼聚糖溶解在聚丙烯酸水溶液中作為水相，將span
?
80溶于異丙醇中作為油相，邊攪拌邊將水相緩慢滴加至油相中，再加入甘油醛，反應結束后離心、洗滌、干燥；所述低分子殼聚糖是以蟹殼為原料，是先用鹽酸超聲處理脫鈣，稀釋后與苯甲酸形成混合酸溶液持續超聲，再進行脫蛋白和一步脫乙酰得濕品殼聚糖，再將濕品殼聚糖進行電解。
[0007]在制備緩釋藥劑時，將所需緩釋的藥物也溶解在含有殼聚糖的聚丙烯酸水溶液中作為水相。
[0008]進一步，上述鹽酸超聲處理中鹽酸質量濃度為2～6％，超聲是在600～800W下超聲1～1.5h。
[0009]進一步，上述稀釋是加入去離子水，使得鹽酸質量濃度降至0.5～0.8％，加入的苯甲酸的質量濃度是1～2.5％，持續超聲20～40min，稀釋后的鹽酸和苯甲酸的體積比為1:0.4～06。
[0010]對甲殼素進行溶脹處理，有助于脫蛋白和脫乙酰。但是，甲殼素溶脹的同時，甲殼素的大分子鏈容易發生斷裂，形成不同程度的溶解，導致溶脹后的甲殼素的分子分布寬、不
均勻，對后續降解制備的低分子殼聚糖分子量分布寬，且甲殼素的溶解造成了甲殼素流失，降低了殼聚糖的收率。
[0011]本專利技術中采用稀釋后的鹽酸和苯甲酸形成強酸和弱酸的混合，在超聲環境下對甲殼素進行溫和持續溶脹的同時保證了甲殼素不發生分子鏈斷裂和溶解，甲殼素大分子不被破壞，促進后期脫蛋白和脫乙酰的同時，不影響后續制備的低分子殼聚糖的分子量分布，此外，苯甲酸在超聲及熱處理過程中還能有效水解角質蛋白。
[0012]進一步，上述脫蛋白是用質量濃度為8～10％的氫氧化鈉溶液對混合酸超聲處理后的固體不溶物熱處理，熱處理溫度是80～90℃，熱處理時間為1～1.5h，過濾后用去離子水洗滌至中性，固體不溶物與氫氧化鈉溶液的質量體積比為1g：3～5mL。
[0013]進一步，上述脫乙酰是將脫蛋白后的固體不溶物中加入質量濃度為30～45％的氫氧化鈉水溶液，升溫至85～95℃，反應1.5～2h。
[0014]本領域知曉甲殼素脫乙酰形成殼聚糖過程中，其結晶度隨著脫乙酰度的升高呈先增大后減小趨勢，脫乙酰度達到85％時結晶度達到最低。由于結晶區和非結晶區的存在，使得大分子殼聚糖在降解過程中存在結晶區和非結晶區的降解存在不同步，導致殼聚糖存在降解不充分或過度降解，使得低分子殼聚糖純度和收率顯著降低，且制備的殼聚糖分子量分布較寬。
[0015]本專利技術在制備濕品殼聚糖時采用稀鹽酸與苯甲酸混合后在超聲環境下溶脹甲殼素，在后續脫蛋白和脫乙酰過程中，氫氧化鈉有效進入甲殼素內部，控制其高度脫蛋白，脫乙酰度在85％以內上升，從而保證了在電解前濕品殼聚糖的結晶度較低，同時殼聚糖的分子結構不被破壞。本專利技術中以極低濃度的稀鹽酸作為電解液，部分H
+
中和了殼聚糖表面的氫氧化鈉以及脫乙酰過程中產生的還原性雜質，剩下的H
+
還來不及中和內部的氫氧化鈉就與殼聚糖表面的氨基形成缺電子微體系，保證了內部氫氧化鈉不被H
+
完全中和、在電解的作用下，大分子殼聚糖中的氫氧化鈉進一步脫乙酰，使得殼聚糖中脫乙酰和電解同時進行，隨脫乙酰度的增加，結晶區域依然保持了動態平衡，從而縮短了結晶區和非結晶區的電解差異，從而有利于提高電解的同步性，隨著電解殼聚糖降分子量降低，較小分子殼聚糖表面形成的缺電子微體系吸電子能力也隨著降低，電解降解速率也減緩，體系中殼聚糖的降解速率素分子量的降低而降低，從而縮小了降解差異，通過量大方向的調控，從而導致保證了電解降解的低分子殼聚糖具有較窄的分子量分布，避免了殼聚糖非結晶區被過度降解形成各種單糖、二糖等小分子。
[0016]制備載藥殼聚糖微球時，將先將藥物分散于殼聚糖的聚丙烯酸溶液中，再進行乳化。
[0017]進一步，上述電解法降解殼聚糖具體是以質量濃度為0.01～0.04％的鹽酸溶液作為電解液，將濕品殼聚糖溶解在電解液中，保持恒點電位為
?
1.2～
?
1.5V，電解40～60min，濕品殼聚糖和稀鹽酸溶液的質量體積比為1g:8～12mL。
[0018]進一步，上述聚丙烯酸水溶液的濃度為60mg/mL，低分子殼聚糖與聚丙烯酸水溶液的質量體積比為1g：100～120mL。
[0019]進一步，上述油相中span
?
80在丙烯酸中的形成的質量濃度為1～2％，水相和油相的體積比為4～4.5:1。
[0020]進一步，上述甘油醛與低分子殼聚糖的質量比為0.06～0.08:1。
[0021]進一步，上述攪拌速率為120～200rpm。
[0022]本專利技術基于乳化
?
交聯法制備微球載體，是利用殼聚糖形成水相(負載藥物時，將藥物溶解或分散于水相中)、乳化劑形成油相，將水相加入油相混合形成乳化液，待穩定后再加入交聯劑，殼聚糖中的氨基與交聯劑中的醛基反應，固化形成微球結構，將藥物包裹在微球內部，從而實現緩釋藥物的目的。本領域制備殼聚糖微球使用的交聯劑有戊二醛、甲醛等，具有很高的交聯程度，但是這些交聯劑均具有毒性，對人體有刺激性，因此本專利技術采用無毒的甘油醛作為交聯劑，但是在制備殼聚糖微球過程中，甘油醛作為交聯劑，其與殼聚糖的交聯度較低，本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種緩釋藥物的制備方法，其特征在于：包括緩釋微球載體的制備，具體是將低分子殼聚糖溶解在聚丙烯酸水溶液中作為水相，將span
?
80溶于異丙醇中作為油相，邊攪拌邊將水相緩慢滴加至油相中，再加入甘油醛，反應結束后離心、洗滌、干燥；所述低分子殼聚糖是以蟹殼為原料，是先用鹽酸超聲處理，稀釋后與苯甲酸形成混合酸溶液持續超聲，再進行脫蛋白和一步脫乙酰得濕品殼聚糖，再將濕品殼聚糖進行電解。2.如權利要求1所述的一種緩釋藥物的制備方法，其特征在于：所述鹽酸超聲處理中鹽酸質量濃度為2~6%，超聲是在600~800W下超聲1~1.5h。3.如權利要求1或2所述的一種緩釋藥物的制備方法，其特征在于：所述稀釋是加入去離子水，使得鹽酸質量濃度降至0.5~0.8%，加入的苯甲酸的質量濃度是1~2.5%，持續超聲20~40min，稀釋后的鹽酸和苯甲酸的體積比為1:0.4~06。4.如權利要求1
?
3任一項所述的一種緩釋藥物的制備方法，其特征在于：所述脫蛋白是用質量濃度為8~10%的氫氧化鈉溶液對混合酸超聲處理后的固體不溶物熱處理，熱處理溫度是80~90℃，熱處理時間為1~1.5h，過濾后用去離子水洗滌至中性，固體不溶物與氫氧化鈉溶液的質量體積比為1g：3~5mL。5.如權利要求1
?
4任一項所述的一種緩釋藥物的制備方法，其特征在于：所述脫乙酰是將脫蛋白后的固體不溶物中加入質量濃度為30~45%的氫氧化鈉水溶液，升溫至85~95℃，反應1.5~2h。6.如權利要求5所述的一種緩釋藥物的制備方法，其特征在于：所述電解法降解殼聚糖具體是以質量濃度為0.01~0.04%的鹽酸溶液作為電解液，將濕品殼聚糖溶解在電解液中，保持恒點電位為
?
1.2~
?
1.5V，電解40~60min，濕品殼聚糖和稀鹽酸溶液的質量體積比為1g:8~12mL。7.如權利要求6所述的一種緩釋藥物的制備方法，其特征在于：所述聚丙烯酸水溶液的濃度為60mg/mL，低分子殼聚糖與聚丙烯酸水溶液的質量體積比為1g：100~120mL。8.如權利要求7所述的一種緩釋藥物的制備方...

【專利技術屬性】
技術研發人員：項斌，
申請(專利權)人：項斌，
類型：發明
國別省市：