細胞毒性和抗有絲分裂化合物、及其使用方法技術

本發明專利技術涉及細胞毒性和抗有絲分裂化合物、及其使用方法。本發明專利技術公開了具有細胞毒性和/或抗有絲分裂活性的化合物。本發明專利技術還公開了與此類化合物的制備和使用有關的方法、以及包含此類化合物的藥物組合物。還公開了具有以下結構的組合物：(T)

【技術實現步驟摘要】
細胞毒性和抗有絲分裂化合物、及其使用方法
[0001]本申請是申請日為2015年9月17日的中國專利申請201580057324.1“細胞毒性和抗有絲分裂化合物、及其使用方法”的分案申請。


[0002]本專利技術涉及生物活性化合物、包含其的組合物、以及使用此類生物活性化合物和組合物治療癌癥及其它疾病的方法。

技術介紹

[0003]有前景的新型癌癥治療劑包括多拉司他汀及合成的多拉司他汀類似物如奧瑞斯他汀(美國專利號5,635,483、5,780,588、6,323,315及6,884,869；Shnyder等人(2007)Int.J.Oncol.31：353
?
360；Otani，M.等人Jpn.J.Cancer Res.2000，91，837
?
844；PCT國際公布號WO 01/18032A3、WO 2005/039492、WO 2006/132670及WO 2009/095447；Fennell，B.J.等人J.Antimicrob.Chemther.2003，51，833
?
841)。多拉司他汀和奧瑞斯他汀已顯示干擾微管的動力學，由此破壞細胞分裂(Woyke等人(2001)Antimicrob.Agents Chemother.45(12)：3580
?
3584)并且具有抗癌(美國專利號5,663,149)和抗真菌活性(Pettit等人(1998)Antimicrob.Agents Chemother.42：2961
?r/>2965)。令人遺憾的是，盡管有早期的熱情，但多拉司他汀10作為II期臨床試驗中的單一試劑顯示出不良的結果(Shnyder(2007)，同上)。在奧瑞斯他汀家族中的某些化合物作為具有改進的功效和藥理特征的臨床候選物顯示出比多拉司他汀更大的前景(Pettit等人(1995)Anti
?
Cancer Drug Des.10：529
?
544；Pettit等人(1998)Anti
?
Cancer Drug Des.13：243
?
277；Shnyder(2007)，同上)。此結構類型的各種合成類似物已有描述(美國專利號6,569,834；美國專利號6,124,431；及Pettit等人(2011)J.Nat.Prod.74：962
?
968)。
[0004]奧瑞斯他汀具有若干性質，使得其對藥物開發具有吸引力。首先，這些化合物極其有效。其次，它們的制備簡單直接，因為肽骨架的原因。第三，它們一般與肽相比或與具體說來其它癌癥藥物類別相比具有良好的藥代動力學和代謝特征譜。最終，奧瑞斯他汀的肽結構類似于抗體的肽結構，所以當這些化合物被用作抗體
?
藥物綴合物(ADC)的一部分時，它們不太可能會造成高分子量聚集物的沉淀或形成(Doronina等人(2003)Nat.Biotechnology 21(7)：778
?
784)。
[0005]有效的細胞毒性和抗有絲分裂組合物是治療許多破壞性病癥(包括癌癥)高度需要的。雖然已生成了廣泛多種奧瑞斯他汀類似物，但許多展現降低的效力，這限制了在醫學治療方法中的功用。因為以上原因，雖然在本領域中已有進展，但仍需要具有優選特征的額外的有效的抗有絲分裂和細胞毒性化合物，使得其適用于治療多種病癥，包括癌癥。本公開滿足了這些需要并且還提供相關優點。

技術實現思路

[0006]簡單地說，本公開涉及生物活性化合物、包含其的組合物、以及使用此類化合物和
組合物的方法。提供了式I化合物：
[0007][0008]及其藥學上可接受的鹽，其中：
[0009]R1選自：氨基
?
C1?
C6烷基、氨基
?
芳基、氨基
?
C3?
C7環烷基、氨基
?
雜環基和雜環基，各自任選被一個或多個選自以下的取代基取代：芳基、芳基
?
C1?
C6烷基、C1?
C6烷基、C1?
C6烷硫基、羧基、羧酰胺、C3?
C7環烷基、C3?
C7環烷基
?
C1?
C6烷基、胍基、鹵基、C1?
C6鹵烷基、雜環基、雜環基
?
C1?
C6烷基、羥基和硫基；或
[0010]R1為R
a
R
b
NCH(R
c
)
?
；
[0011]R
a
選自：H和C1?
C6烷基；
[0012]R
b
為C1?
C6烷基；且
[0013]R
c
為R
d
?
C(CH3)2?
；且
[0014]R
d
選自：H、芳基、C3?
C7環烷基和雜芳基，其各自任選被一個或多個選自以下的取代基取代：C1?
C4酰硫基、C2?
C4烯基、C1?
C4烷基、C1?
C4烷基氨基、C1?
C4烷氧基、氨基、氨基
?
C1?
C4烷基、鹵基、C1?
C4鹵烷基、羥基、羥基
?
C1?
C4烷基和硫基，其中C2?
C4烯基、C1?
C4烷基氨基及C1?
C4烷氧基進一步任選被一個選自以下的取代基取代：C1?
C4烷基芳基、羥基和硫基；或
[0015]R
b
和R
c
與其各自所鍵結的原子一起形成雜環基二基；
[0016]R2選自：C2?
C6烷基、芳基、芳基
?
C1?
C6烷基、C4?
C7環烷基、C3?
C7環烷基
?
C1?
C6烷基、雜芳基、雜芳基
?
C1?
C6烷基和雜環基，各自任選被一個或多個選自以下的取代基取代：C1?
C6烷氧基、C1?
C6烷氧羰基、C1?
C6烷基、C1?
C6烷基氨基、氨基、氨基
?
C1?
C6烷基、氨基
?
芳基、氨基
?
C3?
C7環烷基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C1?
C6鹵酰基、C1?
C6鹵烷基、C1?
C6鹵烷氧基、鹵基、羥基、硝基、硫基和硫基
?
C1?
C6烷基；并且
[0017]X為
?
C(O)NHCH(CH2R3)
?
，或X不存在；并且
[0018]R3選自：芳基、雜芳基和C3?
C7環烷基，各自任選被一個選自氨基和羥基的取代基取代。
[0019]在一個實施方案中，本發本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種式I化合物：或其藥學上可接受的鹽，其中：R1選自：氨基
?
C1?
C6烷基、氨基
?
芳基、氨基
?
C3?
C7環烷基、氨基
?
雜環基和雜環基，各自任選被一個或多個選自以下的取代基取代：芳基、芳基
?
C1?
C6烷基、C1?
C6烷基、C1?
C6烷硫基、羧基、羧酰胺、C3?
C7環烷基、C3?
C7環烷基
?
C1?
C6烷基、胍基、鹵基、C1?
C6鹵烷基、雜環基、雜環基
?
C1?
C6烷基、羥基和硫基；或R1為R
a
R
b
NCH(R
c
)
?
；R
a
選自：H和C1?
C6烷基；R
b
為C1?
C6烷基；且R
c
為R
d
?
C(CH3)2?
；且R
d
選自：H、芳基、C3?
C7環烷基和雜芳基，其各自任選被一個或多個選自以下的取代基取代：C1?
C4酰硫基、C2?
C4烯基、C1?
C4烷基、C1?
C4烷基氨基、C1?
C4烷氧基、氨基、氨基
?
C1?
C4烷基、鹵基、C1?
C4鹵烷基、羥基、羥基
?
C1?
C4烷基和硫基，其中C2?
C4烯基、C1?
C4烷基氨基及C1?
C4烷氧基進一步任選被一個選自以下的取代基取代：C1?
C4烷基芳基、羥基和硫基；或R
b
和R
c
與其各自所鍵結的原子一起形成雜環基二基；R2選自：C2?
C6烷基、芳基、芳基
?
C1?
C6烷基、C4?
C7環烷基、C3?
C7環烷基
?
C1?
C6烷基、雜芳基、雜芳基
?
C1?
C6烷基和雜環基，各自任選被一個或多個選自以下的取代基取代：C1?
C6烷氧基、C1?
C6烷氧羰基、C1?
C6烷基、C1?
C6烷基氨基、氨基、氨基
?
C1?
C6烷基、氨基
?
芳基、氨基
?
C3?
C7環烷基、芳基、羧酰胺、羧基、氰基、C1?
C6鹵酰基、C1?
C6鹵烷基、C1?
C6鹵烷氧基、鹵基、羥基、硝基、硫基和硫基
?
C1?
C6烷基；并且X不存在。2.如權利要求1所述的化合物，其中R1選自：氨基
?
C1?
C6烷基、氨基
?
芳基、氨基
?
C3?
C7環烷基、氨基
?
雜環基和雜環基，各自任選被一個或多個選自C1?
C6烷基和鹵基的取代基取代。3.如權利要求1所述的化合物，其中R1選自：1
?
(二甲基氨基)
?2?
甲基丙基、2
?
甲基
?1?
(甲基氨基)丙基、1
?
氨基環戊基、1
?
氨基環丙基、4
?
氨基苯基、2
?
氨基丙
?2?
基、1
?
氨基環己基、3
?
氨基氧雜環丁烷
?3?
基、2
?
(甲基氨基)丙
?2?
基、1
?
氨基
?2?
甲基丙
?2?
基、2
?
甲基吡咯烷
?2?
基、2
?
氨基
?3?
甲基丁
?2?
基、2
?
氨基丁
?2?
基、2
?
甲基
?1?
(甲基氨基)丙
?2?
基、1
?
甲基哌啶
?2?
基、3
?
氟吡咯烷
?3?
基、1,2
?
二甲基吡咯烷
?2?
基和2
?
(二甲基氨基)丙
?2?
基)。4.如權利要求1所述的化合物，其中R1為1
?
(二甲基氨基)
?2?
甲基丙基。5.如權利要求1所述的化合物，其中R1為2

【專利技術屬性】
技術研發人員：G，
申請(專利權)人：酵活有限公司，
類型：發明
國別省市：