本發(fā)明專利技術公開了一種八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物、制備方法及其應用。本發(fā)明專利技術的八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物其化學結構如下所示，其中，X選自氟、氯、溴、碘。本發(fā)明專利技術路線設計合理，原料安全易得，工藝安全性高，反應選擇性高，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)品收率高，能充分滿足產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的需求。能充分滿足產(chǎn)品工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
【技術實現(xiàn)步驟摘要】
八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物、制備方法及其應用
[0001]本專利技術涉及醫(yī)藥中間體合成
，具體涉及一種八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物及其制備方法，以及采用這種化合物制備普樂沙福的方法。
技術介紹
[0002]普樂沙福(Mozobil)，別名Plerixafor，在2018年以“釋倍靈”之名獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準在中國上市。普樂沙福是一種小分子趨化因子受體CXCR4阻斷劑，并阻斷其同源配體基質(zhì)細胞衍生因子
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1α(SDF
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1α)的結合。SDF
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1α和CXCR4被認為在人造血干細胞(HSCs)的移植和返回到骨髓腔中起作用。一旦進入骨髓，干細胞CXCR4可以錨定這些細胞到骨髓基質(zhì)，直接通過SDF
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1α或誘導其他粘附分子。普樂沙福治療導致小鼠，狗和人類的循環(huán)造血祖細胞的白細胞增多和升高。普樂沙福驅(qū)動的CD34+細胞能夠在犬移植模型中具有長達一年的再生能力。普樂沙福適用于與粒細胞集落刺激因子(G
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CSF)合用動員造血干細胞治療非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤。
[0003]普樂沙福的化學名為1,4
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雙((1,4,8,11
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四氮雜環(huán)十四烷
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基)甲基)苯，其分子結構為：
[0004][0005]目前工業(yè)上制備普樂沙福的方法，主要采用以下兩種合成方法：
[0006](一)第一條路線是目前使用最多的1,4,8,11
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四氮雜環(huán)十四烷三保護合成路線。以1,4,8,11
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四氮雜十一烷為起始原料，經(jīng)對甲苯磺酰氯保護，再關環(huán)，然后在強酸性條件下脫保護，堿化得到關鍵中間體1,4,8,11
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四氮雜十一烷；接下來將1,4,8,11
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四氮雜十一烷用三氟乙酰基，對甲苯磺酰基等保護基團進行三保護，繼續(xù)與對二溴芐橋連，最后脫保護得到普樂沙福。典型的合成工藝在陳貝貝等于《合成化學》2015年第23卷第8期774
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777頁所發(fā)表的合成文獻《普樂沙福的合成工藝改進》中進行了詳細闡述。
[0007][0008]該方法存在四個比較嚴重的問題：第一，合成路線冗長，總共有7步反應；第二，反應危險性大，第3步反應中需要使用大量腐蝕性極強的90％硫酸進行脫保護；第三，反應原子經(jīng)濟性差，經(jīng)歷了兩次四步的保護/脫保護反應，同時也產(chǎn)生了大量三廢；第四，反應收率較低，文獻中制備克級普樂沙福的收率僅為30％，也導致整條路線的經(jīng)濟性較差。
[0009](二)第二條路線是路線比較短的1,4,8,11
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四氮雜環(huán)十四烷
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5,7,12
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三酮橋連合成路線。以乙二胺為原料，先分別與丙烯酸酯或丙二酸酯縮合，再分別丙二酸酯或丙烯酸酯縮合關環(huán)得到1,4,8,11
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四氮雜環(huán)十四烷
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5,7, 12
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三酮；接下來1,4,8,11
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四氮雜環(huán)十四烷
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5,7,12
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三酮與對二溴芐橋連，最后還原得到普樂沙福。典型的合成工藝在楊尚彥等于《中國藥物化學雜志》 2010年第20卷第6期511
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513頁所發(fā)表的合成文獻《普樂沙福的合成工藝改進》中進行了詳細闡述。
[0010][0011]該方法存在三個比較嚴重的問題：第一，原料乙二胺屬于易制爆品，采購困難；第二，關環(huán)效率低，目前最高收率僅為45.2％，最低收率更是低至 11.4％，遠遠達不到工業(yè)化生產(chǎn)的要求；第三，反應總收率低，文獻中制備克級普樂沙福的收率僅為27.5％，也導致整條路線的經(jīng)濟性較差。
[0012]這兩條路線中所存在的上述問題都嚴重限制了該些工藝的進一步應用，也使得該產(chǎn)品的公斤級和百公斤級放大變得比較困難。
[0013]為了解決普樂沙福現(xiàn)有工藝路線步驟較長，安全性較差，原料采購困難，產(chǎn)品收率低等問題，尋找一種路線設計合理，原料危險性低，工藝安全性高，產(chǎn)品收率高的普樂沙福的工業(yè)化生產(chǎn)方法具有非常重要的意義。
技術實現(xiàn)思路
[0014]本專利技術之目的是提供一種八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物、制備方法及其應用，用于解決現(xiàn)有技術中的普樂沙福的制備工作中存在工藝路線步驟較長，安全性較差，原料采購困難，產(chǎn)品收率低等技術問題。
[0015]為解決上述技術問題，本專利技術提供一種八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物，其化學結構如下所示，
[0016][0017]其中，X選自氟、氯、溴、碘。
[0018]本專利技術還提供一種制備八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物的方法，包括如下步驟：
[0019][0020](a)、以化合物1,4,8,11
?
四氮雜十一烷為原料，與化合物草酸二酯在第一反應溶劑中，以及在惰性氣體保護條件下，反應溫度范圍為20～150℃，反應完全后得到化合物2,3,4,6,7,9,10,11
?
八氫吡嗪[1,2
?
a:4,3
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a']聯(lián)嘧啶；其中， R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基；
[0021][0022](b)、以化合物2,3,4,6,7,9,10,11
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八氫吡嗪[1,2
?
a:4,3
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a']聯(lián)嘧啶為原料，與橋連分子在第二反應溶劑中，反應溫度范圍為20～200℃，反應完全后得到化合物八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物；其中，X選自氟、氯、溴、碘。
[0023]優(yōu)選地，所述第一反應溶劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2
?
甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚。
[0024]優(yōu)選地，所述化合物草酸二酯的用量為0.5～5當量。
[0025]優(yōu)選地，所述橋連分子是以下物質(zhì)中的一種或者多種：對二氯芐、對二溴芐、對二
碘芐、對二氟芐。
[0026]優(yōu)選地，所述第二反應溶劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2
?
甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚、丙酮、丁酮、DMF、 DMSO。
[0027]本專利技術還提供一種八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物在制備普樂沙福的應用，包括如下步驟：
[0028][0029](c)、將化合物八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物與還原試劑加入第三反應溶劑中，在反應溫度范圍為20～150℃條件下反應，反應完全后得到化合物普樂沙福，其中，X選自氟、氯、溴、碘。
[0030]優(yōu)選地，所述還原試劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、硼氫化鋅。
[0031]優(yōu)選地，所述第三反應溶劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：甲醇、乙醇、異丙醇、叔本文檔來自技高網(wǎng)...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.一種八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物，其特征在于，其化學結構如下所示，其中，X選自氟、氯、溴、碘。2.一種制備如權利要求1所述的八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟：(a)、以化合物1,4,8,11
?
四氮雜十一烷為原料，與化合物草酸二酯在第一反應溶劑中，以及在惰性氣體保護條件下，反應溫度范圍為20～150℃，反應完全后得到化合物2,3,4,6,7,9,10,11
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八氫吡嗪[1,2
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a:4,3
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a']聯(lián)嘧啶；其中，R選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或異丁基；(b)、以化合物2,3,4,6,7,9,10,11
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八氫吡嗪[1,2
?
a:4,3
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a']聯(lián)嘧啶為原料，與橋連分子在第二反應溶劑中，反應溫度范圍為20～200℃，反應完全后得到化合物八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物；其中，X選自氟、氯、溴、碘。3.根據(jù)權利要求2所述的八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物的制備方法，其特征在于，所述第一反應溶劑是以下物質(zhì)中的一種或者多種：二氯甲烷、氯仿、乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、2
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甲基四氫呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、叔丁基甲醚。4.根據(jù)權利要求2所述的八氫吡嗪聯(lián)嘧啶類分子夾化合物的制備方法，其特征在于，所述化合物草酸二酯的用量為0.5～5當量。5.根...
【專利技術屬性】
技術研發(fā)人員：龍韜，陳丕證，王利青，趙鑫，
申請(專利權)人：北京百靈威科技有限公司，
類型：發(fā)明
國別省市：
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