一種聚酮中間體的合成方法技術

本發明專利技術提供了一種聚酮中間體的合成方法，屬于有機合成技術領域。本發明專利技術提供的合成方法包括以下步驟：在第一縛酸劑存在下，具有式1所示結構的化合物與N,O

【技術實現步驟摘要】
一種聚酮中間體的合成方法


[0001]本專利技術涉及有機合成
，特別涉及一種聚酮中間體的合成方法。

技術介紹

[0002]聚酮化合物是一大類由細菌、真菌和植物將低級羧酸通過連續的縮合反應產生的天然產物，它包括許許多多具有抑制細菌(如紅霉素、四環素)、真菌(如灰黃霉素、兩性霉素)、寄生蟲(如avermectin、奈馬克丁)、癌癥(如多柔比星、enediynes)等活性的化合物，有些抗真菌聚酮化合物同時還具有免疫抑制劑的活性(如宙帕毒素、FK506)，它被廣泛地應用于醫藥、畜牧和農業。
[0003]如今，聚酮化合物越來越為人們所重視，這主要是由于該類化合物具有：(1)無可比擬的生物學活性，聚酮化合物所形成的藥物己用于幾乎所有重要的疾病治療；(2)獨特的結構和合成機制，這為人們研究酶催化的分子機制、分子識別和蛋自質的相互作用提供了空前的契機；(3)聚酮所具有的可塑性可以使人們方便地通過組合生物合成手段來獲得新的化合物。目前己發現了不少于10000種聚酮化合物，而由之衍生出的新產物更是難以記數。
[0004]在合成聚酮化合物時，廣泛使用的聚酮中間體的結構式如式A所示：
[0005][0006]目前，此聚酮中間體的合成路線為(Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,No.7,1198
?
1202)：
[0007][0008]此法合成路線長，聚酮中間體總收率只有6.6％左右，難以實際用于工業生產。

技術實現思路

[0009]有鑒于此，本專利技術目的在于提供一種聚酮中間體的合成方法。本專利技術方提供的合成方法合成路線短、總收率高。
[0010]為了實現上述專利技術目的，本專利技術提供以下技術方案：
[0011]本專利技術提供了一種聚酮中間體的合成方法，所述聚酮中間體具有式A所示結構：
[0012][0013]所述聚酮中間體的合成方法包括以下步驟：
[0014](1)在第一縛酸劑存在下，具有式1所示結構的化合物與N,O
?
二甲基羥胺鹽酸鹽進行開環反應，得到具有式2所示結構的化合物；
[0015][0016](2)具有式2所示結構的化合物與甲基化試劑進行第一取代反應，得到具有式3所示結構的化合物：
[0017][0018](3)在第二縛酸劑存在下，具有式3所示結構的化合物與疊氮磷酸二苯酯進行NHS酯反應，得到中間產物；
[0019]所述中間產物與N
?
乙酰基半胱胺進行第二取代反應，得到具有式4所示結構的化合物；
[0020][0021](4)具有式4所示結構的化合物進行脫保護基反應，得到具有式A所示結構的聚酮中間體；
[0022]式1～4中，R1為叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三異丙基硅基或叔丁基二苯基硅基。
[0023]優選的，所述步驟(1)中具有式1所示結構的化合物與N,O
?
二甲基羥胺鹽酸鹽的摩爾比為1:0.75～1.5。
[0024]優選的，所述步驟(1)中開環反應的時間為8～12h。
[0025]優選的，所述第一縛酸劑和第二縛酸劑獨立為三乙胺、吡啶、4
?
二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺和N,N
?
二異丙基乙胺中的一種或幾種。
[0026]優選的，所述步驟(2)中具有式2所示結構的化合物與甲基化試劑的摩爾比為1:1.5～3。
[0027]優選的，所述步驟(2)中第一取代反應的溫度10～20℃，時間為2～5h。
[0028]優選的，所述步驟(3)中，具有式3所示結構的化合物與疊氮磷酸二苯酯的摩爾比為1：1～3；
[0029]所述NHS酯反應的溫度為0～5℃，時間為1～2h。
[0030]優選的，所述步驟(3)中，中間產物與N
?
乙酰基半胱胺的摩爾比為1:1～3；
[0031]所述第二取代反應的時間為12～18h。
[0032]優選的，所述步驟(4)中，脫保護基反應使用的脫保護試劑為氫氟酸；
[0033]所述具有式4所示結構的化合物與氫氟酸的質量比為1：2～5。
[0034]優選的，所述脫保護基反應的溫度為10～20℃，時間為3～5h。
[0035]本專利技術提供了一種聚酮中間體的合成方法，包括以下步驟：(1)在第一縛酸劑存在下，具有式1所示結構的化合物與N,O
?
二甲基羥胺鹽酸鹽進行開環反應，得到具有式2所示結構的化合物；(2)具有式2所示結構的化合物與甲基化試劑進行第一取代反應，得到具有式3所示結構的化合物：(3)在第二縛酸劑存在下，具有式3所示結構的化合物與疊氮磷酸二苯酯進行NHS酯反應，得到中間產物；所述中間產物與N
?
乙酰基半胱胺進行第二取代反應，得到具有式4所示結構的化合物；(4)具有式4所示結構的化合物進行脫保護基反應，得到具有式A所示結構的聚酮中間體。本專利技術以具有式1所示結構的化合物作為起始原料，依次經過開環反應、第一取代反應、NHS酯反應、第二取代反應和脫保護基反應，得到聚酮中間體，此法合成路線短，產物總收率高。實施例結果表明，本專利技術提供的合成方法總收率高于50％。
附圖說明
[0036]圖1為所述聚酮中間體的合成路線；
[0037]圖2為實施例2所得產物(4)的氫譜譜圖；
[0038]圖3為實施例2所得聚酮中間體的氫譜譜圖。
具體實施方式
[0039]本專利技術提供了一種聚酮中間體的合成方法，所述聚酮中間體具有式A所示結構：
[0040][0041]所述聚酮中間體的合成方法包括以下步驟：
[0042](1)在第一縛酸劑存在下，具有式1所示結構的化合物與N,O
?
二甲基羥胺鹽酸鹽進
行開環反應，得到具有式2所示結構的化合物；
[0043][0044](2)具有式2所示結構的化合物與甲基化試劑進行第一取代反應，得到具有式3所示結構的化合物：
[0045][0046](3)在第二縛酸劑存在下，具有式3所示結構的化合物與疊氮磷酸二苯酯進行NHS酯反應，得到中間產物；
[0047]所述中間產物與N
?
乙酰基半胱胺進行第二取代反應，得到具有式4所示結構的化合物；
[0048][0049](4)具有式4所示結構的化合物進行脫保護基反應，得到具有式A所示結構的聚酮中間體；
[0050]式1～4中，R1為叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三異丙基硅基或叔丁基二苯基硅基。
[0051]本專利技術在第一縛酸劑存在下，具有式1所示結構的化合物與N,O
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二甲基羥胺鹽酸鹽進行開環反應，得到具有式2所示結構的化合物。在本專利技術中，所述第一縛酸劑優選為三乙胺、吡啶、4
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二甲氨基吡啶、四甲基乙二胺和N,N
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二異丙基乙胺中的一種或幾種。在本專利技術中，所述N,O
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二甲基羥胺鹽酸鹽與第一縛酸劑本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種聚酮中間體的合成方法，所述聚酮中間體具有式A所示結構：所述聚酮中間體的合成方法包括以下步驟：(1)在第一縛酸劑存在下，具有式1所示結構的化合物與N,O
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二甲基羥胺鹽酸鹽進行開環反應，得到具有式2所示結構的化合物；(2)具有式2所示結構的化合物與甲基化試劑進行第一取代反應，得到具有式3所示結構的化合物：(3)在第二縛酸劑存在下，具有式3所示結構的化合物與疊氮磷酸二苯酯進行NHS酯反應，得到中間產物；所述中間產物與N
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乙酰基半胱胺進行第二取代反應，得到具有式4所示結構的化合物；(4)具有式4所示結構的化合物進行脫保護基反應，得到具有式A所示結構的聚酮中間體；式1～4中，R1為叔丁基二甲基硅烷基、三甲基硅烷基、三異丙基硅基或叔丁基二苯基硅基。2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中具有式1所示結構的化合物與N,O
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二甲基羥胺鹽酸鹽的摩爾比為1:0.75～1.5。3.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述步驟(1)中開環反應的時間為8～12h。4.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一縛酸劑和第...

【專利技術屬性】
技術研發人員：張有新，杜曉行，吳偉，張俊勇，
申請(專利權)人：上海裕蘭生物科技有限公司，
類型：發明
國別省市：