一種制備沃替西汀的方法技術

本發明專利技術提供了一種沃替西汀的制備方法，其以市購的2,4

【技術實現步驟摘要】
一種制備沃替西汀的方法


[0001]本專利技術涉及一種制備沃替西汀的新方法，涉及到化學醫藥領域。

技術介紹

[0002]抑郁癥是指由各種原因引起的、以顯著而持久的心境和情感改變為主要臨床特征的精神疾病。它的臨床特征主要為以情感低落為主要的、基本和原發的癥狀，患者常伴有相應的認知和行為改變，可以有幻覺、妄想等精神病性癥狀，精神病性癥狀可以與抑郁心境相協調，如罪惡妄想，伴嘲弄性或譴責性的幻聽，也可以與抑郁心境不協調，如出現被害妄想、關系妄想，沒有情感色彩的幻聽等，多數患者有反復發作的傾向，每次發作多可緩解，部分患者可有殘留癥狀或轉化為慢性。沃替西汀是由武田制藥公司（Takeda）和靈北制藥公司（Lundbeck）共同研發的治療重度抑郁癥的抗抑郁藥，其雙芳香基硫醚基胺類的結構，是抑郁藥中的化學新結構類別，2013年9月30日由美國食品藥品監督管理局（FDA）批準在美國上市，商品名為Brintellix（vortioxetine）。Vortioxetine抗抑郁藥作用機制可能為5-HT3拮抗劑和5-HT
1A
激動的聯合作用。
[0003]沃替西汀化學名稱：1-[2-(2,4-二甲基苯硫酚)苯基]哌嗪其結構式：沃替西汀可以通過多種方式制備得到，主要由以下兩種方法制備：方法一：以2-溴碘代苯和2,4-二甲基苯硫酚在N2保護、鈀催化下，發生Suzuki反應得到偶聯產物，之后與哌嗪再次發生Suzuki反應得到沃替西汀。
[0004]該方法需要使用2B類重金屬，對產品的質量有著巨大的考驗，同時條件較苛刻，需要無氧條件，并且Pd容易在體系中失活，導致原料反應不完全。
[0005]方法二：將2-溴碘代苯和2,4-二甲基苯硫酚在氮氣保護下，Pd2bda3和DPEPhos作為催化劑發生Suzuki反應得到（1-（2-溴-苯基硫烷基）-2,4-二甲基苯），進一步與boc-哌嗪，氮氣保護下，Pd2bda3和rac-BINAP作為催化劑發生Suzuki反應得到再脫保護得到沃替西汀。
[0006]該方法需要使用2B類重金屬，對產品的質量有著巨大的考驗，同時條件較苛刻，需
要無氧條件，并且Pd容易在體系中失活，導致原料反應不完全。
[0007]因此，尋找一種步驟少，不使用重金屬，產率高，適合工業化生產沃替西汀的合成路線是非常必要的。

技術實現思路

[0008]針對現有技術的不足，本專利技術的技術方案是提供一種沃替西汀合成的新方法。本專利技術的制備方法無需使用重金屬，條件簡便，該方法收率高、后處理簡便、生產成本低、適合工業化生產。。
[0009]本專利技術提供了一種沃替西汀的制備方法，其以市購的2,4-二甲基苯硫酚為原料通過對接、脫保護三步合成沃替西汀（化合物5）。
[0010]合成路線:合成沃替西汀的步驟主要包括三步，它是由下述合成路線制備而成：第一步是2,4-二甲基苯硫酚（化合物IV）在一定條件下與鄰二氟苯(化合物V)發生反應生成化合物III，第二步化合物III與Boc-哌嗪反應生成化合物II，第三步化合物II脫保護生成沃替西汀(化合物I)。
[0011]在合成沃替西汀第一步中，堿性試劑為K2CO3、Na2CO3、NaOH、三乙胺等。
[0012]在合成沃替西汀第一步中，反應試劑為THF、DMF、DMSO等。
[0013]在合成沃替西汀第一步中，反應溫度為20~180
o
C。
[0014]在合成沃替西汀第二步中，堿性試劑為K2CO3、Na2CO3、NaOH、三乙胺等在合成沃替西汀第三步中，優選的反應體系為鹽酸的異丙醇溶液、鹽酸的乙醇溶液、鹽酸的四氫呋喃溶液等。
[0015]本專利技術的制備方法一種步驟少，適合工業化生產，無需苛刻的反應條件，后處理簡單，純度高。
[0016]具體實施方式：下面通過實施例的方式進一步說明本專利，但并不因此將本專利技術限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未標明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
[0017]實施例1：（1）將化合物IV（50.0 g，361.7 mmol）和300 mL甲苯加入到500mL三口燒瓶中，開啟攪拌。加入K2CO3(100g，723.4 mmol)反應0.5小時，量取化合物V(41.3g，361.7 mmol)滴加入體系中，滴加完畢后，加熱至回流，反應12小時，TLC檢測反應完全，反應停止。降溫，降至室溫，加入150mL水，攪拌1h，抽濾，收集濾液，分液，收集有機相，有機相用無水硫酸難干燥，抽濾，(70
o
C,-0.1MPa)濃縮，得到棕褐色油狀物（化合物III）74.8g，收率為89.0%。
[0018]（2）將化合物III（74.8g，322.0 mmol）和450 mL 甲苯加入到1L三口瓶中，開啟攪拌。加入Boc-哌嗪（90.0g，483.0 mmol）、K2CO3(111.2g，805.4 mmol)，加熱至回流，反應12小時，TLC檢測反應完全，反應停止。降溫，降至室溫，加入225mL水，攪拌1h，抽濾，收集濾液，分液，收集有機相，有機相用無水硫酸難干燥，抽濾，(70
o
C,-0.1MPa)濃縮，得到棕褐色固體（化合物II）116.8g，收率為91.0%。
[0019]（3）將棕褐色固體（化合物II）（116.8g，293.0 mmol）加入到500mL 2mol/L的鹽酸異丙醇溶液中攪拌6小時，析出大量白色固體，抽濾，收集白色固體71.7g，收率為82%，HPLC檢測總雜為0.35%，單雜最大為0.06%。
[0020]實施例2（1）將化合物IV（50.0 g，361.7 mmol）和300 mL DMF加入到500mL三口燒瓶中，開啟攪拌。加入K2CO3(125.0g，904.2 mmol)反應0.5小時，量取化合物V(41.3g，361.7 mmol)滴加入體系中，滴加完畢后，加熱至回流，反應8小時，TLC檢測反應完全，反應停止。降溫，降至室溫，加入150mL水，攪拌1h，抽濾，收集濾液，分液，收集有機相，有機相用無水硫酸難干燥，抽濾，(70
o
C,-0.1MPa)濃縮，得到棕褐色油狀物（化合物III）77.3g，收率為92.0%。
[0021]（2）將化合物III（77.3g，332.7 mmol）和450 mL 甲苯加入到1L三口瓶中，開啟攪拌。加入Boc-哌嗪（92.9g，499.0 mmol）、Na2CO3(74.0g，698.7 mmol)，加熱至回流，反應12小時，TLC檢測反應完全，反應停止。降溫，降至室溫，加入225mL水，攪拌1h，抽濾，收集濾液，分液，收集有機相，有機相用無水硫酸難干燥，抽濾，(70
o
C,-0.1MPa)濃縮，得到棕褐色固體（化合物II）114.3g，收率為86.2%。
[0022]（3）將棕褐色固體（化合物II）（114.3g，286.8mmol）加入到500mL 2mol/L的鹽酸異本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.沃替西汀的一種制備方法，其特征在于：它是由下述合成路線制備而成：第一步是2,4-二甲基苯硫酚（化合物IV）在一定條件下與鄰二氟苯(化合物V)發生反應生成化合物III，第二步化合物III與Boc-哌嗪反應生成化合物II，第三步化合物II脫保護生成沃替西汀(化合物I)。2.根據權利要求1的方法，在合成沃替西汀第一步中，堿性試劑為K2CO3、Na2CO3、NaOH、三乙胺等根據權利要求1的方法，在合...

【專利技術屬性】
技術研發人員：羅米海，郭佳志，宋雪梅，
申請(專利權)人：北京萬全陽光醫學技術有限公司，
類型：發明
國別省市：