用于治療眼病的化合物和方法技術

本文描述了用于治療包括瞼板腺功能障礙、瞼緣炎、干眼病和眼睛前表面的其他炎性/感染性疾病在內的眼表病癥的組合物和方法。所述組合物和方法包括顯示角質溶解活性和抗炎活性或其他所需活性的角質溶解綴合物。所述組合物向眼睛、眼表或周圍區域的局部施用為患有眼表病癥的患者提供了治療益處。病癥的患者提供了治療益處。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】用于治療眼病的化合物和方法
相關申請的交叉引用
[0001]本申請要求2019年4月18日提交的第62/835,975號美國臨時申請和2020年1月27日提交的第62/966,482號美國臨時申請的權益，所述美國臨時申請均通過引用整體并入本文。

技術介紹

[0002]Restasis(0.05％環孢菌素A，Allergan)已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，用于增加據推測因干燥性角結膜炎相關的眼部炎癥而導致淚液產生受到抑制的患者的淚液產生。(lifitegrast眼用溶液)5％用于治療干眼病(DED)的體征和癥狀。

技術實現思路

[0003]在某些實施方案中，本文提供了化合物、藥物(例如，眼科)組合物和治療方法。在具體的實施方案中，本文提供的治療方法包括治療眼部和/或眼周適應癥或異常。在一些實施方案中，通過或應用本文提供的組合物或化合物治療的眼部和/或眼周適應癥或異常是具有多因素病因和/或相互作用的適應癥或異常。在某些實施方案中，本文提供了例如當在眼內或眼周圍施用(例如，施用至眼表、眼瞼，如瞼緣或眼瞼的內表面等)時具有多功能功效的化合物(和包含此類化合物的組合物)。
[0004]在某些實施方案中，本文提供的方法涉及治療瞼板腺功能障礙(MGD)的方法。目前沒有被批準用于治療MGD的藥物劑。認識到由瞼板腺上導管上皮的角化過度引起的末端導管阻塞是瞼板腺功能障礙(MGD)的核心機制，這與證明MGD的有效治療需要解決導管阻塞和清除腺體內容物的臨床經驗是一致的(Nichols等人，2011；Lane等人，2012；Blackie等人，2015)。熱敷和熱/機械裝置(例如，LipiFlow)用于嘗試將瞼板腺的內部溫度升高到瞼脂的正常熔點(即32℃至40℃)以上，以嘗試解決末端導管阻塞(Lane等人，2012)。遺憾的是，對于熔點可能>40℃的嚴重阻塞的腺體，熱敷無法實現這種益處。目前用于去除瞼板腺角化阻塞的技術還包括物理去除方法(例如，清創術和腺體探通)，這對患者來說是非常痛苦的。
[0005]在一段時間的MGD之后，經常觀察到眼表炎性或細菌性疾病的各個階段，因為瞼板腺阻塞會導致一連串事件，包括由于分泌腺中的瞼脂淤積引起的腺體進一步惡化(Knop，IOVS，2011)，來自腺體阻塞的機械壓力和應力，以及與細菌脂肪酶、毒性介質和/或炎癥介質的下游釋放相關的細菌生長增加。所有這些因素都會降低腺體可以釋放的瞼脂的質量和/或數量，繼而導致結膜、角膜和眼瞼組織的慢性機械創傷，這將導致進一步的組織損傷和炎癥介質的釋放。因此，許多患有MGD的患者還患有影響他們的結膜、角膜、淚腺、眼瞼或杯形細胞的炎性疾病，從而導致諸如干眼綜合征或瞼緣炎等共病，其醫療需求尚未得到滿足。
[0006]例如，術語后瞼緣炎和MGD在文獻中如同義詞一樣使用，但這些術語不能互換。后瞼緣炎描述了后瞼緣的炎性狀況，其中MGD只是一種可能的原因。在其最早階段，MGD可能與后瞼緣炎特有的臨床指征無關。在這個階段，受影響的個體可能有癥狀，但也可能沒有癥
狀，并且該狀況被認為是亞臨床的。隨著MGD的進展，癥狀會發展，并且瞼緣指征，如瞼脂擠壓性和性質的變化以及瞼緣發紅，可能會變得更加明顯。此時，可以稱存在與MGD相關的后瞼緣炎。
[0007]在某些實施方案中，本文提供了治療與角化病(例如，眼瞼角化病、眼表角化病和/或腺體阻塞——如在MGD中)、微生物浸潤/感染(例如，細菌浸潤/感染)和/或炎癥(例如與角化病相關的炎癥或與角化病無關的炎癥)相關的眼部(或皮膚)病癥的方法。在某些情況下，皮膚和/或眼睛(和/或周圍組織/皮膚)的病癥難以鑒別診斷和/或具有多種病因。例如，在一些情況下，可能難以區分涉及以下方面的眼部病癥：(1)僅炎癥，(2)與角質溶解活性相關的炎癥，(3)與角質溶解活性(例如，誘發角化病)和微生物浸潤均相關的炎癥，(4)角質溶解活性，但不是炎癥和/或微生物浸潤，或各種其他組合。在一些情況下，本文提供的化合物和組合物可用于這類眼部和/或皮膚適應癥，而不需要鑒別診斷(這可能很困難，例如，因為相似的癥狀評分等)。此外，許多眼部和/或皮膚病癥涉及多種病因，如炎癥、微生物浸潤、角質溶解活性或其各種組合。因此，針對多種病因的治療劑，例如本文所述的那些，有益于提供治療功效，例如通過針對潛在狀況(例如，角質溶解活性和/或微生物浸潤)和癥狀，如炎癥或干眼癥。
[0008]局部阿奇霉素具有抗炎性，抑制促炎性細胞因子，并且對革蘭氏陰性微生物有效。據認為它會滲入眼表，在治療停止后數天，仍以治療水平保持在其中。
[0009]因此，本文提供了用于治療眼部(例如，眼周)或皮膚病癥，例如具有多因素病因的異常的那些病癥的化合物、組合物和方法以及制劑。在具體的實施方案中，作為非限制性實例，眼部病癥包括眼表病癥，如MGD、干眼癥和相關的炎性和細菌性疾病。
[0010]在某些實施方案中，本文提供了具有式(Ia)結構的化合物：其中，每個R獨立地為H、R
’
、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的雜烷基，其中至少一個R為R
’
；R
’
為D
?
L
?
；D為角質溶解劑(例如，其基團)；L為連接體，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0011]在一些實施方案中，每個R獨立地為H、R
’
、取代或未取代的烷基、或者取代或未取
代的雜烷基，其中一個R為R
’
。在一些實施方案中，每個R獨立地為H、R
’
、取代的烷基或未取代的烷基。在特定實施方案中，至少一個R為R
’
。在一些實施方案中，每個R獨立地為H、R
’
或未取代的烷基，其中一個R為R
’
。在一些實施方案中，所述未取代的烷基為甲基、乙基或丙基。在一些實施方案中，每個R獨立地為H、R
’
或未取代的雜烷基，其中一個R為R
’
。在一些實施方案中，所述未取代的雜烷基選自(C＝O)烷基、(C＝O)O烷基、(C＝O)S烷基、(C＝O)S雜烷基或(C＝O)氨基，其中所述烷基或氨基任選地被取代。在一些實施方案中，每個R獨立地為H、甲基或R
’
，其中一個R為R
’
。
[0012]在一些實施方案中，烷基任選地被選自
?
OH、
?
SH、取代或未取代的烷基(亞烷基)、未取代的或取代的芳基、取代或未取代的雜烷基、
?
NHCOMe、
?
O(C＝O)CH2OH、
?
O(C＝O)CH(CH3)OH、
?
O(C＝O)烷基和
?
(C＝O)O烷基(例如，其中烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基或叔丁基)的一個或多個所取代。在一些實施方案中，所述烷基被選自烷基、雜環烷基、
?
NHCOMe、
?
O(C＝O)烷基和
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.具有式(Ia)結構的化合物：其中，每個R獨立地為H、R
’
、取代或未取代的烷基、或者取代或未取代的雜烷基，其中至少一個R為R
’
；R
’
為D
?
L
?
；D為角質溶解劑；L為連接體，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。2.具有式(Ib)結構的化合物：其中，R
’
為D
?
L
?
；D為角質溶解劑；L為連接體，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。3.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中L包含一個或多個連接體基團，每個連接體基團選自鍵、
?
O
?
、烷基(亞烷基)、雜烷基(亞雜烷基)、酯和羰基(>C＝O)。4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中所述角質溶解劑包含一個或多個基團(例如，角質溶解基團，如賦予角質溶解活性的基團)，每個基團選自硫醇、二硫化物、硒
(例如，硒化物、二硒化物)和羧酸。5.式(I)化合物，其中R
’
為被至少一個氧代所取代的烷基或雜烷基，并且進一步任選地被取代。6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R
’
為：其中：m為1
?
6；R8和R9各自獨立地為H、鹵代、烷氧基、烷基、雜烷基或鹵代烷基；R
10
為H、
?
OH、烷基、雜烷基或芳基，該烷基、雜烷基或芳基任選地被取代，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。7.根據權利要求6所述的化合物，其中R
10
的烷基或雜烷基被一個或多個取代基所取代，每個取代基獨立地選自烷基、雜烷基、羥基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒基、硒醇、砜、酰胺、酯、鹵代、氧代、雜環基和環烷基，其中該雜環基和環烷基任選地被取代(例如，被一個或多個選自烷基、雜烷基、羥基、硫醇、硫醚、二硫化物、硒醇、砜、酰胺、鹵代和氧代的取代基所取代)。8.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中R
’
選自
?
C(O)CH2OH、
?
C(O)CH(CH3)OH、
?
C(O)CH2(OCH2CH2)4OH、
?
C(O)CH2CH2(OCH2CH2)4OH、9.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中：R
’
為
–
C(O)CH(R1)(R2)；R1為H、
–
OH、任選取代的
?
O
?
C(O)烷基、任選取代的苯基、
?
X(OCH2CH2)
n
OR3或任選取代的烷基
?
雜環基；R2為H或C1?
C4烷基；X為直接鍵或任選取代的C1
?
C3亞烷基；R3為H或任選取代的C1
?
C3烷基；且n為1至20，或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物。10.根據權利要求9所述的化合物，其中R1為烷基
?
雜環基且該雜環基在其環結構中包含二硫化物。11.根據權利要求10所述的化合物，其中所述雜環基為二噻戊環。12.根據權利要求11所述的化合物，其中R1為
13.根據權利要求9所述的化合物，R1為
–
OH。14.根據權利要求9所述的化合物，其中R1任選地被苯基取代。15.根據權利要求9所述的化合物，其中R1為
?
X(OCH2CH2)
n
OR3。16.根據權利要求15所述的化合物，其中X為直接鍵。17.根據權利要求15所述的化合物，其中X為任選取代的C1?
C3亞烷基。18.根據權利要求15
?
17中任一項所述的化合物，其中R3為氫。19.根據權利要求15
?
17中任一項所述的化合物，其中R3為任選取代的C1
?
C3烷基。20.根據權利要求15
?
19中任一項所述的化合物，其中n為4。21.根據權利要求9
?
20中任一項所述的化合物，其中R2為H。22.根據權利要求9
?
20中任一項所述的化合物，其中R2為C1
?
C4烷基。23.根據權利要求22所述的化合物，其中R2為CH3。24.一種化合物，其選自：(2S,3R,4S,6R)
?4?
(二甲基氨基)
?2?
(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)
?2?
乙基
?
3,4,10
?
三羥基
?
13
?
(((2R,4R,5S,6S)
?5?
羥基
?4?
甲氧基
?
4,6
?
二甲基四氫
?
2H
?
吡喃
?2?
基)氧基)
?
3,5,6,8,10,12,14
?
七甲基
?
15
?
氧代
?1?
氧雜
?6?
氮雜環十五烷
?
11
?
基)氧基)
?6?
甲基四氫
?
2H
?
吡喃
?3?
基2
?
羥基乙酸酯，(2S,3R,4S,6R)
?4?
(二甲基氨基)
?2?
(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)
?2?
乙基
?
3,4,10
?
三羥基
?
13
?
(((2R,4R,5S,6S)
?5?
羥基
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甲氧基
?
4,6
?
二甲基四氫
?
2H
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吡喃
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基)氧基)
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3,5,6,8,10,12,14
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七甲基
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氧雜
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氮雜環十五烷
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基)氧基)
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甲基四氫
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基(R)
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羥基丙酸酯，(2S,3R,4S,6R)
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(二甲基氨基)
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(((2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)
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乙基
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3,4,10
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三羥基
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(((2R,4R,5S,6S)
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羥基
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甲氧基
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4,6
?
二甲基四氫
?
2H
?
吡喃
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基)氧基)
?
3,5,6,8,10,12,14
?
七甲基
?
15
?
氧代
?1?

【專利技術屬性】
技術研發人員：伊恩，
申請(專利權)人：阿祖拉眼科有限公司，
類型：發明
國別省市：