一種高純度磁共振成像（MRI)藥物中間體的制備方法技術

本發明專利技術公開一種高純度式(VI)所示磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法，包括：1)將式(II)所示化合物經水解或氫化還原的產物用水或水與有機溶劑的混合溶液溶解，在低溫條件下用酸調節溶液pH至1.5

【技術實現步驟摘要】
一種高純度磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法


[0001]本專利技術涉及藥物合成
，具體涉及一種高純度磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法。

技術介紹

[0002]磁共振成像(MRI)診斷技術在顯現解剖組織和軟組織病變方面優于X
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射線。磁共振成像(MRI)對比劑則是一種能影響周圍組織馳豫時間的化合物，由于在不同組織中會產生不同的信號強度，從而可以獲得精準的圖像。因此，磁共振成像(MRI)對比劑已成為各藥物研究機構和制藥企業關注的研究對象。目前，有關磁共振成像(MRI)對比劑研究最多的是含有N
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雜冠醚類的金屬螯合物。特別是某些具有大環結構的化合物與具有順磁性質的金屬離子可以形成穩定的螯合物能在人體內合理分布并代謝。
[0003]以輪環藤寧為原料的N
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烷基化衍生物與金屬離子所形成的螯合物結構穩定，采用此類螯合物制備的磁共振成像(MRI)對比劑因具有馳豫性高、穩定性好、滲透性較低的特點已成為熱點研究對象。DOTA
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Butyl ester式(VI)作為制備此類磁共振成像(MRI)對比劑的主要中間體，其產品質量是首要關注點。DOTA
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Butyl ester式(VI)的化學名為：1,4,7,10
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四氮雜環十二烷
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1,4,7
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三乙酸三叔丁酯
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10
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乙酸，其結構式如下：
[0004][0005]DOTA
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Butyl ester式(VI)結構中含有類似氨基酸的特征，且在制備過程中會存在雙取代和四取代副產物，這些副產物與目標物化學性質接近，用常規化學純化方式難以除去，易影響產品質量。WO2015075699、Amino Acids.46,2014:449
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457和Chemistry
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A European Journal.25(46),2019：10895
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10906等文獻中描述了有關式(VI)化合物作為中間體制備磁共振成像(MRI)對比劑的路線方法，但所述方法均較為簡略，且均未見有關式(VI)具體的制備方法及純度。目前，為獲得DOTA類高純度產物，通常采用反相色譜純化方法或大孔吸附樹脂純化方法。此純化方法需要專業設備、操作較為繁瑣，且純化過程中產生的廢液較多，不利于工業化生產。因此，尋求一種簡單制備高純度的DOTA
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Butyl ester式(VI)的方法對合成磁共振成像(MRI)對比劑具有重要的意義。

技術實現思路

[0006]本專利技術的目的是提供一種高純度磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法，以解決現有技術的不足。
[0007]本專利技術采用以下技術方案：
[0008]一種高純度式(VI)所示磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法，反應式如下：
[0009][0010]包括如下步驟：
[0011]1)、當R是甲基或乙基時，將式(II)所示化合物水解，當R是芐基時，將式(II)所示化合物氫化還原；將式(II)所示化合物經水解或氫化還原的產物用水或水與有機溶劑的混合溶液溶解后，在低溫條件下用酸調節溶液pH至1.5
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5.0，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；后攪拌析晶，過濾/抽濾，濾餅用冷水淋洗，所述冷水溫度不高于所述低溫，得式(III)、式(IV)或式(V)所示酸式鹽濕品直接用于后續步驟或真空干燥后得式(III)、式(IV)或式(V)所示酸式鹽干品用于后續步驟；
[0012]2)、將步驟1)所得式(III)、式(IV)或式(V)所示酸式鹽濕品或干品加入到水中，低溫下用堿調節溶液pH至6.0
?
8.0，經后處理得高純度式(VI)所示磁共振成像(MRI)藥物中間體成品，所述后處理包括萃取、水洗、干燥、過濾/抽濾和濃縮。
[0013]進一步地，步驟1)中式(II)所示化合物經水解或氫化還原的產物用水溶解，其和水的質量比為1:1
?
4，溶解后于0
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10℃低溫條件下用酸調節溶液pH至1.5
?
5.0。
[0014]進一步地，步驟1)中式(II)所示化合物經水解或氫化還原的產物用水與有機溶劑的混合溶液溶解，其和水與有機溶劑的混合溶液的質量體積比為1g:0.5
?
4.5mL，所述有機溶劑包括四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N
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二甲基甲酰胺或N,N
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二甲基乙酰胺，水與有機溶劑的體積比為1:0.5
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2；溶解后于
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10℃低溫條件下用酸調節溶液pH至1.5
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5.0。
[0015]進一步地，步驟2)中所述式(III)、式(IV)或式(V)所示的酸式鹽濕品或干品，以所述式(III)、式(IV)或式(V)所示的酸式鹽濕品質量計，其和水的質量比為1:1.5
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5，于0
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15℃低溫下用堿調節溶液pH至6.0
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8.0。
[0016]進一步地，步驟2)中所述堿包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、醋酸鈉、甲醇鈉或乙醇鈉。
[0017]進一步地，步驟1)中式(III)、式(IV)或式(V)所示酸式鹽濕品于35
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40℃真空干燥10
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15小時后得式(III)、式(IV)或式(V)所示酸式鹽干品。
[0018]進一步地，步驟1)中當R是甲基或乙基時，式(II)所示化合物的水解：將式(II)所示化合物置于反應容器中，加入適量溶劑，攪拌至完全溶解，然后滴加一定量的堿溶液，于20
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50℃反應，TLC監測反應進程，反應完成后，用酸將反應液pH調為6.0
?
8.0，濃縮得水解產物。
[0019]更進一步地，式(II)所示化合物的水解中，溶劑包括甲醇、四氫呋喃、乙醇或異丙
醇，式(II)所示化合物和溶劑的質量體積比為1g:2
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5mL；堿溶液包括氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰溶液，式(II)所示化合物和堿的摩爾比為1:1
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3；所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸。
[0020]進一步地，步驟1)中當R是芐基時，式(II)所示化合物的氫化還原：將式(II)所示化合物置于反應容器中，加入一定量溶劑，加入催化量的5％或10％的鈀炭，抽真空并用氮氣置換3
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4次，然后通入氫氣，保持壓力為0.2
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種高純度式(VI)所示磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法，其特征在于，反應式如下：包括如下步驟：1)、當R是甲基或乙基時，將式(II)所示化合物水解，當R是芐基時，將式(II)所示化合物氫化還原；將式(II)所示化合物經水解或氫化還原的產物用水或水與有機溶劑的混合溶液溶解后，在低溫條件下用酸調節溶液pH至1.5
?
5.0，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；后攪拌析晶，過濾/抽濾，濾餅用冷水淋洗，所述冷水溫度不高于所述低溫，得式(III)、式(IV)或式(V)所示酸式鹽濕品直接用于后續步驟或真空干燥后得式(III)、式(IV)或式(V)所示酸式鹽干品用于后續步驟；2)、將步驟1)所得式(III)、式(IV)或式(V)所示酸式鹽濕品或干品加入到水中，低溫下用堿調節溶液pH至6.0
?
8.0，經后處理得高純度式(VI)所示磁共振成像(MRI)藥物中間體成品，所述后處理包括萃取、水洗、干燥、過濾/抽濾和濃縮。2.根據權利要求1所述的高純度式(VI)所示磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法，其特征在于，步驟1)中式(II)所示化合物經水解或氫化還原的產物用水溶解，其和水的質量比為1:1
?
4，溶解后于0
?
10℃低溫條件下用酸調節溶液pH至1.5
?
5.0。3.根據權利要求1所述的高純度式(VI)所示磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法，其特征在于，步驟1)中式(II)所示化合物經水解或氫化還原的產物用水與有機溶劑的混合溶液溶解，其和水與有機溶劑的混合溶液的質量體積比為1g:0.5
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4.5mL，所述有機溶劑包括四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇、N,N
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二甲基甲酰胺或N,N
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二甲基乙酰胺，水與有機溶劑的體積比為1:0.5
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2；溶解后于
?5?
10℃低溫條件下用酸調節溶液pH至1.5
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5.0。4.根據權利要求1所述的高純度式(VI)所示磁共振成像(MRI)藥物中間體的制備方法，其特征在于，步驟2)中所述式(III)、式(IV)或式(V)所示的酸式鹽濕品或干品，以所述式(III)、式(IV)或式(V)所示的酸式鹽濕品質量計，其和水的質量比為1:1.5
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5，于0
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15℃低溫下用堿調節溶液p...

【專利技術屬性】
技術研發人員：宋衛，懷哲明，林銀山，佘鷹，李朋偉，劉溶，林遠強，
申請(專利權)人：浙江海洲制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：