一種合成他唑巴坦中間體的方法技術

本發明專利技術公開了一種合成他唑巴坦中間體的方法。該方法以乙腈為溶劑，將(2S,5R)

【技術實現步驟摘要】
一種合成他唑巴坦中間體的方法


[0001]本專利技術涉及一種合成他唑巴坦中間體——(2S,3S,5R)
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甲基
?7?
氧代
?3?
(1H
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1,2,3
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三氮唑
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基甲基)
?4?
硫雜
?1?
氮雜雙環[3.2.0]庚烷
?2?
羧酸二苯甲酯的方法，屬于醫藥


技術介紹

[0002]他唑巴坦為β
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內酰胺酶抑制劑，他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯合使用時,產生明顯的協同作用,廣泛用于治療嚴重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等。目前，他唑巴坦的主要合成路線如路線1所示，共計11個步驟，前4步收率65％，總收率不到20％。路線2以2
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(三甲基硅基)
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1,2,3
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三氮唑為關鍵物料，共計8個步驟，總收率25％～30％。路線2較路線1反應步驟少、收率高，適用于工業化生產，具有廣闊應用前景。目前，需要先制備分離出2
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(三甲基硅基)
?
1,2,3
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三氮唑，再用于他唑巴坦合成。
[0003][0004]2?
(三甲基硅基)
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1,2,3
?
三氮唑與2
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(三乙基硅基)
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1,2,3
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三氮唑均是合成新型β
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內酰胺酶抑制劑他唑巴坦的重要物料。由于2
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(三乙基硅基)
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1,2,3
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三氮唑空間位阻較2
?
(三甲基硅基)
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1,2,3
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三氮唑大，在他唑巴坦合成過程中選擇性好，因此2
?
(三乙基硅基)
?
1,2,3
?
三氮唑應用前景更廣闊。
[0005]2?
(三乙基硅基)
?
1,2,3
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三氮唑，分子式：C8H
17
N3Si，分子量：183.3，結構式如下所示。
[0006]
技術實現思路

[0007]本專利技術提供了一種合成他唑巴坦中間體的方法。該方法采用一鍋法合成，在制備2
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(三乙基硅基)
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1,2,3
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三氮唑同時進行他唑巴坦中間體(化合物4)合成反應，簡化了生產步驟；使用乙腈作為反應溶劑，提高了轉化率，降低了對環境危害；使用三乙基氯硅烷，所得2
?
(三乙基硅基)
?
1,2,3
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三氮唑空間位阻較2
?
(三甲基硅基)
?
1,2,3
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三氮唑大，選擇性好，收率高。
[0008]本專利技術的技術方案是：一種合成他唑巴坦中間體的方法，其特征是，以乙腈為溶劑，將(2S,5R)
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3,3
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二甲基
?7?
氧
?4?
硫雜
?1?
氮雜雙環[3.2.0]庚烷
?2?
羧酸二苯甲酯
?4?
氧化物(化合物1)、1H
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1,2,3
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三氮唑、三乙基氯硅烷和碳酸鉀加入反應容器，一鍋法加熱回流反應，生成唑巴坦中間體(化合物4)。
[0009]反應方程式如下：
[0010][0011]具體包括以下步驟：
[0012](1)將1H
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1,2,3
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三氮唑、(2S,5R)
?
3,3
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二甲基
?7?
氧
?4?
硫雜
?1?
氮雜雙環[3.2.0]庚烷
?2?
羧酸二苯甲酯
?4?
氧化物(化合物1)和乙腈投入反應釜中；
[0013](2)降溫至10℃以下，攪拌下，緩慢滴加三乙基氯硅烷；
[0014](3)待三乙基氯硅烷滴畢，緩慢投入碳酸鉀；
[0015](4)攪拌回流(90～100℃)反應，反應完畢，過濾，即得他唑巴坦中間體——(2S,3S,5R)
?3?
甲基
?7?
氧代
?3?
(1H
?
1,2,3
?
三氮唑
?1?
基甲基)
?4?
硫雜
?1?
氮雜雙環[3.2.0]庚烷
?2?
羧酸二苯甲酯的反應料液。
[0016]上述反應料液可以直接加入高錳酸鉀和濃硫酸進一步進行雙氧化反應得到他唑巴坦二苯甲酯。
[0017]進一步的，化合物1和1H
?
1,2,3
?
三氮唑的摩爾比為1:(1.3～2.0)。
[0018]進一步的，化合物1H
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1,2,3
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三氮唑和三乙基氯硅烷的摩爾比為1:(1.2～1.5)。
[0019]進一步的，化合物1H
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1,2,3
?
三氮唑和乙腈的質量比為1:(9～12)。
[0020]進一步的，上述步驟(3)中，碳酸鉀與1H
?
1,2,3
?
三氮唑質量比為(1.5～2.0):1。
[0021]進一步的，上述步驟(4)中，攪拌回流4～6h。
[0022]本專利技術的技術效果是：
[0023]1、一鍋法反應，在制備2
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(三乙基硅基)
?
1,2,3
?
三氮唑同時進行他唑巴坦中間體(化合物4)合成反應(硫氧開環重排)，簡化了生產步驟；
[0024]2、使用乙腈作為反應溶劑，提高了轉化率，降低了對環境危害；
[0025]3、使用三乙基氯硅烷，所得2
?
(三乙基硅基)
?
1,2,3
?
三氮唑空間位阻較2
?
(三甲基硅基)
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1,2,3
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三氮唑大，選擇性好，他唑巴坦總收率可提高10％以上。
具體實施方式
[0026]下面通過具體實施例對本專利技術提供的合成方法做進一步說明。
[0027]實施例1：
[0028](1)將20g 1H
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1,2,3
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三氮唑、60g(2S,5R)
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3,3
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二甲基
?7?
氧
?4?
硫雜
?1?
氮雜雙環[3.2.0]庚烷
?2?
羧酸二苯甲酯
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種合成他唑巴坦中間體的方法，其特征是，在有機溶劑中，將化合物1、1H
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1,2,3
?
三氮唑、三乙基氯硅烷和無機堿加入反應容器，一鍋法加熱回流反應，生成唑巴坦中間體化合物4；2.如權利要求1所述的一種合成他唑巴坦中間體的方法，其特征是，所述有機溶劑為乙腈。3.如權利要求1所述的一種合成他唑巴坦中間體的方法，其特征是，所述無機堿為碳酸鉀。4.如權利要求1
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3中任一項所述的一種合成他唑巴坦中間體的方法，其特征是，具體包括以下步驟：(1)將1H
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1,2,3
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三氮唑、化合物1和乙腈投入反應釜中；(2)降溫至10℃以下，攪拌下，緩慢滴加三乙基氯硅烷；(3)待三乙基氯硅烷滴畢，緩慢投入碳酸鉀；(4)90～100℃攪拌回流反應，反應完畢，過濾，即得他唑巴坦中間體化合物4的反應料液。5.如權利要求4所述的一種合成他唑巴坦中間體的方法，其特征是，所述他唑巴坦中間體化合物4的反應料液直接加入高錳酸鉀和濃...

【專利技術屬性】
技術研發人員：邢延慧，王彬，蔣春雷，劉立春，王紅旗，
申請(專利權)人：山東安舜制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：