神經氨酸酶抑制劑類化合物、其藥物組合物及其用途制造技術

本發明專利技術屬于藥物領域，具體涉及式(I)所示的神經氨酸酶抑制劑類化合物、或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物及其藥物組合物在制備治療和/或預防病毒性疾病或抑制神經氨酸酶活性的藥物中的用途。本發明專利技術提供的化合物在體內可緩慢、持續、穩定地釋放并達到長效目的。穩定地釋放并達到長效目的。穩定地釋放并達到長效目的。

【技術實現步驟摘要】
神經氨酸酶抑制劑類化合物、其藥物組合物及其用途
專利

[0001]本專利技術屬于藥物領域，具體涉及一類新的神經氨酸酶(尤其是流感神經氨酸酶)抑制劑類化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物及其藥物組合物在制備治療和/或預防病毒性疾病或抑制神經氨酸酶活性的藥物中的用途。更具體地說，本專利技術所述化合物可很好地抑制流感神經氨酸酶活性，并用于預防和/或治療流感病毒引起的疾病。
[0002]專利技術背景
[0003]流行性感冒(Influenza，簡稱流感)是一種由流行性感冒病毒(Influenza virus，簡稱流感病毒)引起的常見呼吸道傳染病。據統計，流感病毒每年會造成全球300～500萬例嚴重病例和25～50萬例死亡病例(Thompson MG,et al.(2018)Nat Commun,9(1):2407)。2018年，世界衛生組織(World health organization，WHO)將流感列為全球公共衛生十大威脅之首(Shao W,et al.(2017)Int J Mol Sci,18(8):E1650)。目前，國際上預防與治療流感的主要措施有疫苗接種和藥物治療，疫苗研究滯后，使用受限，抗流感藥物使用方便、見效快，因此抗病毒藥物在防治流感方面發揮了重要作用。臨床上主要有兩種抗流感病毒藥物，即M2離子通道阻滯劑和神經氨酸酶抑制劑(Neuraminidase inhibitors，NAIs)；但M2離子通道阻滯劑只對甲型流感病毒有效，且藥物不良反應大，大部分流感病毒對其耐藥且耐藥株產生迅速(Kumar B,et al.(2018)Arch Virol,163(4):831
?
844)，故WHO建議M2離子通道阻滯劑耐藥性監測不再為各國流感中心監測的主要任務，臨床上也建議不再使用該類藥物防治流感(Trebbien R,et al.(2017)Euro Surveill,22(3):30445)。相比之下，NAIs對甲型和乙型流感均有效(Mitchell SL,et al.(2018)J Med Microbiol,67(3):358
?
363,Karthick V,Ramanathan K.(2014)Cell Biochem Biophys,68(2):291
?
299)，在衛生部頒發的《人禽流感診療方案(2005版)》中(楊紅茹，等(2008)中國公共衛生，24(9)：1147
?
1149)，奧司他韋被列為抗流感病毒治療的首選藥物和WHO推薦的人禽流感預防和治療的儲備藥物。
[0004]流感病毒是隸屬于正黏病毒科(Orthomyxoviridae)的包膜病毒(Liu G,et al.(2018)Nat Commun,9(1):3199)，主要分為甲型(A)、乙型(B)和丙型(C)3種類型；其中，甲型流感病毒(Influenza Aviruses，IAVs)抗原變異頻繁，傳染性強，常引起暴發流行；乙型流感病毒(Influenza B viruses，IBVs)和丙型流感病毒(Influenza C viruses，ICVs)抗原性非常穩定(Zhai SL,et al.(2017)Emerg Infect Dis,23(8):1392
?
1396)。人類主要感染甲型和乙型流感病毒，甲型和乙型流感病毒的遺傳物質由8個獨立的單股負鏈RNA組成，分別編碼17種和11種蛋白質(Nturibi E,et al.(2017)J Virol,91(19):e01179
?
17)，其中NA是病毒包膜上的一種四聚體蛋白，在新病毒顆粒脫離宿主細胞的過程中，病毒顆粒通過唾液酸粘附于宿主細胞表面，NA能夠催化唾液酸水解，協助病毒脫離宿主細胞，促進子代病毒釋放(Medina RA,Garcia
?
Sastre A.(2011)Nat Rev Microbiol,9(8):590
?
603)，在流感病毒的復制和傳播中起到了關鍵作用，繼而成為各類NAIs的作用靶點。
[0005]NAIs是繼M2離子通道阻滯劑之后的一類全新作用機制的抗流感藥物。NAIs通過與
NA的特異性結構域結合，阻斷其活性位點并降低NA水解細胞表面唾液酸的水解酶活性，從而抑制病毒釋放與細胞間傳播，發揮抗病毒作用(Kim HO,et al.(2017)Small,13(32))。相較于M2離子通道阻滯劑，NAIs的應用更為廣泛，已成為目前臨床上最主要的抗流感病毒藥物。NAIs主要有4種：奧司他韋(Oseltamivir，商品名為達菲)、扎那米韋(Zanamivir)、和帕拉米韋(Paramivir)。扎那米韋是首先被研制出的抗流感病毒NAIs。研究者將一種NA抑制物2，3
?
脫氫2
?
脫氧N
?
乙酰神經氨酸(DANA)的C4
?
羥基用C4
?
胍基取代，使DANA與NA的結合力增強，更有效抑制NA活性，從而研制出扎那米韋。該藥于1999年7月被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市，用于治療甲型和乙型流感病毒引起的流感(Kumar B,et al.(2018)Arch Virol,163(4):831
?
844)。扎那米韋在體內代謝迅速，口服給藥時生物利用率僅為2％～3％，因此被用于吸入給藥。奧司他韋的研制基于扎那米韋，其DANA結構中的C4和甘油側鏈分別被氨基和疏水性戊醚側鏈代替。奧司他韋片劑是第一個口服的高活性NAIs，可通過肝酯酶轉化為活性化合物奧司他韋羧酸鹽，將藥物生物利用度提高到80％，于1999年10月在美國批準上市后廣泛應用于臨床。帕拉米韋只能靜脈注射，當患者對奧司他韋耐藥且不能吸入給藥時可考慮使用此藥。
[0006]具有NA抑制活性的分子大多半衰期短、口服利用率低而難以被開發成藥。少部分如奧司他韋通過前藥技術開發成口服利用度高的抗流感藥物，但奧司他韋也依然是一日兩次的使用劑量。本專利技術研究發現，通過利用脂肪側鏈來修飾本專利技術提供的環己烯類化合物，可使本專利技術化合物在體內緩慢、持續、穩定地釋放有效藥物從而達到長效目的。本專利技術研究還發現，本專利技術化合物可通過調節脂肪側鏈的長度來達到不同作用時間長度和給藥途徑。與接種流感疫苗方式相比，由于NAIs對多種流感病毒株均有抑制效果，作為預防性給藥無需預測下一季度流感病毒的類型，且沒有流感病毒株預測不準和疫苗接種后免疫不成功的顧慮。
[0007]本專利技術的流感神經氨酸酶抑制劑具有優越的抗病毒活性，對甲型和乙型流感病毒感染等有很好的療效，其可制成吸入型或注射型長效制劑，進而在體內緩慢、持續、穩定地釋放而達到長效目的。本專利技術化合物還具有優異的藥效、藥代性質和毒理性質，具備較佳的臨床應用前景。

技術實現思路

[0008]術語定義
[0009]現在詳細描述本專利技術的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本專利技術意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.化合物，其具有式(I)所示結構：或其立體異構體、互變異構體、氮氧化物、溶劑化物、或藥學上可接受的鹽；其中，X是O、或
?
N(R
a
)
?
；Y是
?
C(＝O)O
?
R4、
?
C(＝O)NH
?
R4、
?
P(＝O)(OR
4c
)(OR4)、
?
C(＝O)O
?
R
b
?
Y1?
R
4a
、
?
C(＝O)NH
?
R
b
?
Y1?
R
4a
、
?
P(＝O)(OH)(O
?
R
b
?
Y1?
R
4a
)、或
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P(＝O)(O
?
R
b
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Y1?
R
4a
)(O
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R
b
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Y1?
R
4b
)；Y1是O、S、
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N(R
a
)
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、
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C(＝O)
?
、
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C(＝O)O
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、
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OC(＝O)
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、
?
OC(＝O)O
?
、
?
C(＝O)NH
?
、
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NHC(＝O)
?
、
?
S(＝O)1?2O
?
、
?
OS(＝O)1?2?
、
?
S(＝O)1?2NH
?
、
?
NHS(＝O)1?2?
、
?
NHC(＝O)NH、
?
NHC(＝S)NH、
?
OS(＝O)1?2O
?
、或
?
OS(＝O)1?2O
?
；各R
a
分別獨立地為H、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6鹵代烷基、C1?6羥基烷基、C1?6氨基烷基、或C1?6氰基烷基；R
b
是C1?6亞烷基、或C1?6亞雜烷基；其中所述C1?6亞烷基和C1?6亞雜烷基獨立任選地被0、1、2、3或4個獨立地選自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、
?
N3、
?
OH、
?
SH、
?
NH2、
?
CN、
?
NO2、C1?4烷基和C1?4烷氧基的基團取代；R1和R2分別獨立地為H、C1?
10
烷基、C1?
10
鹵代烷基、C1?
10
羥基烷基、C1?
10
氨基烷基、C1?
10
氰基烷基、C3?8環烷基、C3?8環烷基C1?6烷基、C2?7雜環基、C2?7雜環基C1?6烷基、C6?
12
芳基、C6?
12
芳基C1?6烷基、C1?9雜芳基、或C1?9雜芳基C1?6烷基；其中所述各C1?
10
烷基、C1?
10
鹵代烷基、C1?
10
羥基烷基、C1?
10
氨基烷基、C1?
10
氰基烷基、C3?8環烷基、C3?8環烷基C1?6烷基、C2?7雜環基、C2?7雜環基C1?6烷基、C6?
12
芳基、C6?
12
芳基C1?6烷基、C1?9雜芳基和C1?9雜芳基C1?6烷基獨立任選地被0、1、2、3或4個R5取代；R3是
?
NH2、
?
N3、C1?6氨基烷基、或其中R3任選地被0、1、2、3、4、或5個R6取代；R
3a
是H、
?
OH、C1?6烷基、或C1?6羥基烷基；R
3b
是H、
?
NH2、C1?6烷基、C1?6烷基氨基、或C1?6氨基烷基；R4和R
4c
分別獨立地為C6?
22
烷基、C6?
22
烯基、C6?
22
炔基、C3?8環烷基C6?
22
烷基、C2?7雜環基C6?
22
烷基、C6?
12
芳基C6?
22
烷基、或C1?9雜芳基C6?
22
烷基；其中所述各C6?
22
烷基、C6?
22
烯基、C6?
22
炔基、C3?8環烷基C6?
22
烷基、C2?7雜環基C6?
22
烷基、C6?
12
芳基C6?
22
烷基和C1?9雜芳基C6?
22
烷基獨立任選地被0、1、2、3或4個獨立地選自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、
?
N3、
?
OH、
?
NH2、
?
CN、
?
NO2、C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6鹵代烷基、C1?6羥基烷基、C1?6氨基烷基和C1?6氰基烷基的基團取代；R
4a
和R
4b
分別獨立地為C1?
22
烷基、C2?
22
烯基、C2?
22
炔基、C3?8環烷基C1?
22
烷基、C2?7雜環基C1?
22
烷基、C6?
12
芳基C1?
22
烷基、或C1?9雜芳基C1?
22
烷基；其中所述各C1?
22
烷基、C2?
22
烯基、C2?
22
炔基、C3?8環烷基C1?
22
烷基、C2?7雜環基C1?
22
烷基、C6?
12
芳基C1?
22
烷基和C1?9雜芳基C1?
22
烷基獨立任選地被0、1、2、3或4個獨立地選自H、D、氧代(＝O)、F、Cl、Br、
?
N3、
?
OH、
?
NH2、
?
CN、
?
NO2、
C1?6烷基、C1?6烷氧基、C1?6鹵代烷基、C1?6羥基烷基、C1?6氨基烷基和C1?6氰基烷基的基團取代；和各R5和R6分別獨立地為H、D、氧代(＝O)、F、Cl、...

【專利技術屬性】
技術研發人員：陳暉旋，康寧，劉希紅，郭琛，張菊福，何小溪，王坤，李德耀，張禮軍，
申請(專利權)人：廣州市恒諾康醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：