制備香豆素籠型毛喉素衍生物的方法、毛喉素衍生物以及毛喉素衍生物的用途技術

本發明專利技術涉及制備香豆素籠型毛喉素衍生物的方法、毛喉素衍生物本身以及毛喉素衍生物的用途。用途。

【技術實現步驟摘要】
【國外來華專利技術】制備香豆素籠型毛喉素衍生物的方法、毛喉素衍生物以及毛喉素衍生物的用途
[0001]本專利技術涉及制備香豆素籠型毛喉素衍生物的方法、相應的毛喉素衍生物以及毛喉素衍生物的用途。
現有技術
[0002]毛喉素是來自唇形科的毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)(同義詞毛喉鞘蕊花(Plectranthus barbatus)的半日花烷型的二萜烯。
[0003]已知毛喉素直接、但非特異性地激活腺苷酸環化酶。它還導致細胞內cAMP濃度的提高。通過這個進攻點可以影響各種依賴于cAMP的信號轉導途徑。毛喉素因此被用作實驗藥理學的工具(K
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nig, Gabriele M.；毛喉素；最后更新：2012年5月；在R
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mpp [在線]中：Georg Thieme Verlag KG [訪問時間：2019.06.17]；可在如下地址獲得：https://roempp.thieme.de/roempp4.0/do/data/RD
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06
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01692)。
[0004]為此目的，尤其使用所謂的籠型化合物。籠型化合物(“籠型化合物”)是化學改性的化合物，其在用特定波長的光照射時釋放出特定物質。其主要應用領域是生化和細胞生物學研究
1、2
。生物活性化合物配備有光不穩定保護基(“籠”)，因此暫時是生物非活性的。借助光照射，光不穩定保護基不可逆地裂解，并且之前非活性的化合物再次具有其特異性的生物活性。如果效應物的直接應用困難或太慢以致無法直接在作用位置，例如在細胞內部達到所需的濃度，則使用籠型化合物以在特定時間在特定位置釋放效應物。相反，非活性的籠型化合物也可以通過緩慢擴散而在目標處積聚，并在隨后的曝光中在短時間內釋放足夠量的效應物。
[0005]通過使用合適的閃光燈或激光器，可以非常快速地(皮秒至毫秒)開始生化過程，例如酶促催化反應或信號傳輸。
[0006]為了研究G蛋白偶聯受體(GPCR)介導的信號級聯的時間依賴性，在本情況中為了對腺苷酸環化酶介導的信號通路進行詳細研究，可以使用籠型化合物。
[0007]香豆素是迄今例如籠型mRNA和DNA的既定籠組3。G蛋白偶聯受體(GPCR)形成最大的膜結合受體家族并調節多種細胞過程。GPCR的激活誘發次級信使物質，例如環狀腺苷 3',5'
?
單磷酸(cAMP)和鈣(Ca
2+
)的細胞內濃度變化。這些次要效應由特定的信號級聯誘發。膜結合的腺苷酸環化酶(AC)的激活導致cAMP的產生。
[0008]天然存在的二萜烯毛喉素在生化和藥理學的實驗中用作腺苷酸環化酶的直接刺激物
4、5
。由于酶激活，在細胞中催化三磷酸腺苷(ATP)轉化為信號物質cAMP。通過這種方式，毛喉素主要干預許多G蛋白偶聯受體的信號轉導途徑。
[0009]毛喉素因此在實驗中用作腺苷酸環化酶(AC)的直接刺激物。水溶性毛喉素衍生物，例如市售的考福新(NKH 477，見圖1，現有技術)6，通常在C
?
6或C
?
7處用極性脂族胺酰化
7、8
。這些衍生物通常對腺苷酸環化酶的選擇性還更高，并在此具有更低的脫靶活性9。
[0010]然而，缺點是不存在可以光控方式釋放的水溶性毛喉素衍生物。因此，不存在可通過擴散在目標處積聚并可通過隨后的光解在很短的時間內有針對性地直接在作用位置釋
放的“非活性”毛喉素籠型化合物。主要困難在于合成路線的復雜性。
[0011]專利技術目的本專利技術的目的是提供制備“香豆素籠型毛喉素衍生物”的方法。此外，本專利技術的目的是提供相應的香豆素籠型毛喉素衍生物，以因此能夠進行基于細胞或組織的檢查。
[0012]目的的實現該目的通過根據權利要求1的方法以及根據并列權利要求的香豆素籠型毛喉素衍生物及其用途來實現。對此的有利實施方式分別來自引用它們的權利要求。
[0013]專利技術描述制備特定的具有下式的香豆素籠型毛喉素衍生物JCF 1的方法其特征在于下列步驟：a. 通過 2,2,2
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三氟
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N
?
(2
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甲基氨基
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乙基)
?
乙酰胺5和碳酸6
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溴
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甲氧基甲氧基香豆素
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基甲基4'
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硝基苯基酯6的第一次氨基甲酰化(圖3)而合成具有下式的甲基(2
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(2,2,2
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三氟乙酰胺基)乙基)氨基甲酸(6
?
溴
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(甲氧基甲氧基)
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氧代
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色烯
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基)甲基酯4，b. 通過甲基(2
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基)甲基酯4的第一次脫保護(圖4)而合成具有下式的(2
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基)甲基酯3，
c. 通過7
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脫乙酰基毛喉素
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6,7
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碳酸酯1,9
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二甲基甲酰胺二甲基縮醛2和(2
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氨基乙基)(甲基)氨基甲酸(6
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溴
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(甲氧基甲氧基)
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氧代
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色烯
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基)甲基酯3的第二次氨基甲酰化(圖5)而合成根據下式的(2
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(二甲基氨基)
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12
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羥基
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2,4a1,10,10,12a
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五甲基
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氧代
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乙烯基十氫
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吡喃并[3',2':1,2]萘并[1,8
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de][1,3]二噁英
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11
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色烯
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基)甲基酯7d. 通過(2
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【技術保護點】

【技術特征摘要】
【國外來華專利技術】1.制備具有下式的香豆素籠型毛喉素衍生物JCF 1的方法其特征在于下列步驟：a. 通過2,2,2
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三氟
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【專利技術屬性】
技術研發人員：A，
申請(專利權)人：于利奇研究中心有限公司，
類型：發明
國別省市：