一種枸櫞酸鉍鉀制劑制造技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)公開了一種枸櫞酸鉍鉀制劑，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明專利技術(shù)所提供的枸櫞酸鉍鉀制劑由枸櫞酸鉍鉀和輔料組成，其中水不溶性輔料的質(zhì)量百分比為0～6％。本發(fā)明專利技術(shù)通過控制枸櫞酸鉍鉀制劑中水不溶性輔料的含量，有效保證鉍在溶出過程中形成絡(luò)合狀態(tài)的速度和程度，從而減少鉍吸收、降低血鉍濃度，質(zhì)量指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)，安全性更佳。全性更佳。

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種枸櫞酸鉍鉀制劑


[0001]本專利技術(shù)涉及藥物制劑
，具體涉及一種枸櫞酸鉍鉀制劑。

技術(shù)介紹

[0002]枸櫞酸鉍鉀是一種不定組成的含鉍復(fù)合物，用于幽門螺桿菌病原體相關(guān)的胃炎、十二指腸潰瘍和胃潰瘍等消化系統(tǒng)疾病的治療，屬于胃黏膜保護藥，其作用機理為：一方面枸櫞酸鉍鉀在胃內(nèi)酸性環(huán)境下形成不可溶的氧氯化鉍和枸櫞酸鉍沉淀，形成具有蛋白基層的螯合物，作為潰瘍和糜爛表面的保護膜；另一方面能夠增加前列腺素E的合成、粘液的生成和碳水化合物的分泌，有效提高胃腸道粘膜抗胃蛋白酶、鹽酸、膽汁酸酶和鹽的穩(wěn)定性，促使缺損區(qū)生長上皮因子累積以及降低胃蛋白酶和胃蛋白酶原活性。
[0003]枸櫞酸鉍鉀制劑最早由Gist
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Brocades(現(xiàn)Astellas Pharma)開發(fā)，并在20世紀(jì)70年代推出了一種專有的膠體次枸櫞酸鉍(De
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Nol)制劑用于潰瘍治療，最初的De
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Nol配方是一種在氨水中的膠體懸浮液，并具有非常刺鼻的氨味。后經(jīng)劑型改進于1984年8月、9月分別在荷蘭和意大利上市了枸櫞酸鉍鉀片劑，商品名為De
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Nol，規(guī)格為120mg(以氧化鉍計)。2015年7月Astellas發(fā)布公告：Astellas將于2015年12月31日起停止供應(yīng)De
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Nol。1990年7月，TORALABORATORIES S.L.公司在西班牙獲批上市枸櫞酸鉍鉀片，商品名為：GASTRODENOL，規(guī)格為120mg。目前GASTRODENOL為NMPA公布的參比制劑。
[0004]鉍在枸櫞酸鉍鉀中以絡(luò)合態(tài)存在，使得鉍很難被吸收。但研究表明，服用枸櫞酸鉍鉀片(De
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Nol)后，在30分鐘左右會出現(xiàn)短暫的鉍吸收，而吸收的鉍不具有治療作用，反而會有一定的毒性，例如異常步態(tài)、意識模糊、肌陣攣和共濟失調(diào)等神經(jīng)毒性。文獻中指出，鉍表現(xiàn)出神經(jīng)毒性的血藥濃度為50
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100ng/ml，如果鉍的血藥濃度在100ng/ml以上，應(yīng)停止治療。而參比制劑鉍的血藥濃度會高于100ng/ml。
[0005]因此，十分有必要提供一種能夠有效降低游離鉍含量、減少鉍吸收的枸櫞酸鉍鉀制劑及其制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

[0006]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本專利技術(shù)的目的在于提供一種枸櫞酸鉍鉀制劑，該枸櫞酸鉍鉀制劑穩(wěn)定性好，質(zhì)量指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)，服用后鉍的血藥濃度低于50ng/ml，安全性優(yōu)于參比制劑。
[0007]為解決上述問題，本專利技術(shù)所采用的技術(shù)方案如下：
[0008]一種枸櫞酸鉍鉀制劑，其由枸櫞酸鉍鉀和輔料組成，其中水不溶性輔料的質(zhì)量百分比為0～6％。
[0009]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實施方式，所述枸櫞酸鉍鉀制劑為膠囊劑或顆粒劑。
[0010]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實施方式，所述輔料選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑中的任意兩種以上的組合。
[0011]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實施方式，當(dāng)枸櫞酸鉍鉀制劑為膠囊劑時，所述填充劑選自玉
米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸鎂中的至少一種；所述粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、全預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉中的至少一種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、山崳酸甘油酯中的至少一種；所述崩解劑選自中的至少一種。
[0012]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實施方式，當(dāng)枸櫞酸鉍鉀制劑為顆粒劑時，所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、乳糖中的至少一種；所述粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮中的至少一種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素中的至少一種。
[0013]進一步地，當(dāng)所述枸櫞酸鉍鉀制劑為膠囊劑時，所述輔料包括粘合劑、潤滑劑和填充劑，或還包括崩解劑。
[0014]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實施方式，所述枸櫞酸鉍鉀膠囊劑是按照如下步驟制備的：按配方稱取枸櫞酸鉍鉀和輔料，將枸櫞酸鉍鉀與填充劑和/或內(nèi)加崩解劑和/或內(nèi)加粘合劑預(yù)混，加入乙醇或粘合劑溶液制粒后進行濕整粒，干燥后干整粒，然后與外加崩解劑和/或潤滑劑混合得到總混顆粒，填充膠囊，包裝即得。
[0015]進一步地，所述干燥采用流化床或沸騰床或烘箱方式進行干燥。
[0016]作為本專利技術(shù)優(yōu)選的實施方式，當(dāng)所述枸櫞酸鉍鉀制劑為顆粒劑時，所述輔料包括粘合劑和填充劑，或還包括崩解劑。
[0017]進一步地，所述枸櫞酸鉍鉀顆粒劑是按照如下步驟制備的：按配方稱取枸櫞酸鉍鉀和輔料，將枸櫞酸鉍鉀與輔料進行預(yù)混，加入乙醇或粘合劑溶液制粒后進行濕整粒，干燥后干整粒，篩分出符合粒徑要求的顆粒后進行混合，包裝即得。
[0018]相比現(xiàn)有技術(shù)，本專利技術(shù)的有益效果在于：
[0019]申請人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)含量過高的水不溶性輔料會阻礙制劑中鉍在溶出過程中形成絡(luò)合狀態(tài)的速度和程度，進而導(dǎo)致鉍吸收增加。本專利技術(shù)通過控制水不溶性輔料在枸櫞酸鉍鉀制劑中的質(zhì)量分?jǐn)?shù)含量，不僅能夠使質(zhì)量指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)，同時能夠使血鉍濃度低于50ng/ml并遠低于參比制劑，鉍的吸收總量也遠低于參比制劑，安全性更佳。
具體實施方式
[0020]下面結(jié)合具體實施方式對本專利技術(shù)作進一步詳細說明。
[0021]一種枸櫞酸鉍鉀制劑，其由枸櫞酸鉍鉀和輔料組成，其中水不溶性輔料的質(zhì)量百分比為0～6％。其中，輔料選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑中的任意兩種以上的組合。
[0022]枸櫞酸鉍鉀制劑為膠囊劑或顆粒劑。
[0023]當(dāng)枸櫞酸鉍鉀制劑為膠囊劑時，輔料包括粘合劑、潤滑劑和填充劑，或還包括崩解劑。其中，填充劑選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸鎂中的至少一種；粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、全預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉中的至少一種；潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、山崳酸甘油酯中的至少一種；崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素中的至少一種。枸櫞酸鉍鉀膠囊劑是按照如下步驟制備的：按配方稱取枸櫞酸鉍鉀和輔料，將枸櫞酸鉍鉀與填充劑和/或內(nèi)加崩解劑和/或內(nèi)加粘合劑預(yù)混，加入乙醇或粘合劑溶液制粒后進行濕整粒，干燥后干
整粒，然后與外加崩解劑和/或潤滑劑混合得到總混顆粒，填充膠囊，包裝即得。
[0024]當(dāng)枸櫞酸鉍鉀制劑為顆粒劑時，輔料包括粘合劑和填充劑，或還包括崩解劑。其中，填充劑選自預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、乳糖中的至少一種；粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮中的至少一種；崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素中的至少一種。上述枸櫞酸鉍鉀顆粒劑是按照如下步驟制備的：按配方稱取枸櫞酸鉍鉀和輔料，將枸櫞酸鉍鉀與輔料進行預(yù)混，加入乙醇或粘合劑溶液制粒后進本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種枸櫞酸鉍鉀制劑，其特征在于：由枸櫞酸鉍鉀和輔料組成，其中水不溶性輔料的質(zhì)量百分比為0～6％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的枸櫞酸鉍鉀制劑，其特征在于：所述枸櫞酸鉍鉀制劑為膠囊劑或顆粒劑。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的枸櫞酸鉍鉀制劑，其特征在于：所述輔料選自填充劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑中的任意兩種以上的組合。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的枸櫞酸鉍鉀制劑，其特征在于：當(dāng)枸櫞酸鉍鉀制劑為膠囊劑時，所述填充劑選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、碳酸鈣、碳酸鎂中的至少一種；所述粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、全預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉中的至少一種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、氫化植物油、山崳酸甘油酯中的至少一種；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素納、羧甲淀粉鈉、低取代羥丙纖維素中的至少一種。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的枸櫞酸鉍鉀制劑，其特征在于：當(dāng)枸櫞酸鉍鉀制劑為顆粒劑時，所述填充劑選自預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、乳糖中的至少一種；所述粘合劑選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮中的至少一種；...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：徐曉，毛萬祥，鐘貞，石明睿，藍美英，鄭曉斌，丁姣姣，曹珺，王亞龍，李玥穎，
申請(專利權(quán))人：麗珠集團麗珠制藥廠，
類型：發(fā)明
國別省市：