一種4-甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法技術(shù)

本發(fā)明專利技術(shù)涉及有機合成和藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種4

【技術(shù)實現(xiàn)步驟摘要】
一種4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法


[0001]本專利技術(shù)涉及有機合成和藥物合成
，尤其是涉及一種4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法。

技術(shù)介紹

[0002]Bruton的酪氨酸激酶(BTK)是一種非受體細胞質(zhì)蛋白酪氨酸激酶，在BCR (B
?
Cell Receptor)信號和B細胞激活中起著重要作用。但由于BTK激酶的過度表達，導致炎癥的產(chǎn)生，例如研究人員在1952年發(fā)現(xiàn)XLA(X－相關(guān)無丙種球蛋白血癥)患者是由于BTK基因突變導致。他們表現(xiàn)出原發(fā)性免疫缺陷障礙的癥狀和易感染，主要是由于缺乏成熟的B淋巴細胞和抗體。從而對BTK的重要意義研究使其成為治療B細胞相關(guān)疾病的獨特而有趣的靶點，被認為是治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、自身免疫性疾病、類風濕關(guān)節(jié)炎(RA)和哮喘的潛在靶點。
[0003]Ibrutinib是第一代的BTK抑制劑藥物，2013年被美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)批準上市，用于治療套細胞淋巴瘤。中國公司百濟神州自主研發(fā)的 Zanubrutinib是一種新的BTK抑制劑，與一組包括ITK的激酶相比較有更好的BTK 選擇性，和Ibrutinib相比具有更高的口服生物利用度；主要治療慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、套膜細胞性淋巴瘤(MCL)、小淋巴細胞白血病(SLL)。
[0004]盡管如此，Ibrutinib改變了CLL的治療方式，說明了靶向不可逆抑制劑治療的潛力。但是它們會產(chǎn)生較嚴重的不良反應，因此研發(fā)具有更高選擇性的新型BTK 抑制劑，即開發(fā)出比上述BTK抑制劑更有效、更安全的藥物具有重要的理論意義和應用價值。
[0005]本課題組采用基于結(jié)構(gòu)的藥物設計(SBDD)的方法，針對BTK蛋白構(gòu)建了專一性較好的藥效團模型，從數(shù)據(jù)庫中篩選出了26000化合物，并對其進一步進行分子對接，篩選出了4500個較有潛力的化合物，再對這些化合物進行ADMET(藥物的吸收、分配、代謝、排泄和毒性)預測，篩選出了一種4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物即N
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(苯并[d][1,3]二氧醇
?5?
基甲基)
?4?
(N
?
(3
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氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺，表明其具有潛在的BTK抑制活性，但其合成方法未見報道，限制了對其進行進一步的BTK抑制活性研究。

技術(shù)實現(xiàn)思路

[0006]為了解決上述問題，本專利技術(shù)的目的是提供一種4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，為相關(guān)抑制劑的活性研究打下基礎(chǔ)。本專利技術(shù)的4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物即N
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(苯并[d][1,3]二氧醇
?5?
基甲基)
?4?
(N
?
(3
?
氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺；經(jīng)計算機輔助藥物設計的方法篩選表明N
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(苯并[d][1,3]二氧醇
?5?
基甲基)
?4?
(N
?
(3
?
氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺具有潛在的BTK抑制活性，本專利技術(shù)提出一種N
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(苯并[d][1,3] 二氧醇
?5?
基甲基)
?4?
(N
?
(3
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氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺的制備方法，以對其進行進一步的BTK抑制活性研究。
[0007]本專利技術(shù)的一種4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，以間氯苯胺為起始原料，與甲基磺酰氯發(fā)生縮合反應，緊接著與4
?
溴丁酸乙酯發(fā)生烷基化反應，然后經(jīng)過與3,4
?
甲二氧苯胺縮合反應合成了4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物，即N
?
(苯并 [d][1,3]二氧醇
?5?
基
甲基)
?4?
(N
?
(3
?
氯苯基)甲基磺酰胺)丁酰胺。本專利技術(shù)采用價廉易得的原料，整個反應路線溫和，操作簡單，不需要嚴苛的反應條件，大部分反應過程均在室溫下進行，4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的收率較高，制備得到的4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物具有潛在的BTK抑制活性，在藥物化學領(lǐng)域具有很好的應用前景。
[0008]本專利技術(shù)一種4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，其反應路線如下式所示：
[0009]本專利技術(shù)的目的可以通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)：
[0010]本專利技術(shù)的目的是提供一種4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，包括以下步驟：
[0011](1)在惰性氣體保護下，間氯苯胺與甲基磺酰氯溶于有機溶劑中，反應得到 N
?
(3
?
氯苯基)甲磺酰胺；
[0012](2)將步驟(1)得到的N
?
(3
?
氯苯基)甲磺酰胺溶解于有機溶劑中，然后與 4
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溴丁酸乙酯、K2CO3反應，得到4
?
(N
?
(3
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氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯；
[0013](3)將步驟(2)得到的4
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(N
?
(3
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氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯溶于有機溶劑中，與氫氧化鈉水溶液反應，得到4
?
(N
?
(3
?
氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸；
[0014](4)在惰性氣體保護下，將步驟(3)得到的4
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(N
?
(3
?
氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸以及3,4
?
甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt溶解于有機溶劑N,N
?
二甲基甲酰胺中，反應后得到4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物。
[0015]在本專利技術(shù)的一個實施方式中，4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的化學結(jié)構(gòu)式如式 (I)所示：
[0016][0017]在本專利技術(shù)的一個實施方式中，步驟(1)中，間氯苯胺與甲基磺酰氯的摩爾比為1：(1.0
?
4.0)；
[0018]優(yōu)選地，間氯苯胺與甲基磺酰氯的摩爾比6：13；
[0019]所述有機溶劑選自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N
?
二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種或
幾種；優(yōu)選地，所述有機溶劑為甲苯。
[0020]在本專利技術(shù)的一個實施方式中，步驟(1)中，反應溫度為10℃
?
40℃，反應時間為2
?
10h；
[0021]優(yōu)選地，反應溫度為25℃，反應時間為4h。
[0022]在本專利技術(shù)的一個實施方式中，步驟(2)中，N<本文檔來自技高網(wǎng)...

【技術(shù)保護點】

【技術(shù)特征摘要】
1.一種4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：(1)在惰性氣體保護下，間氯苯胺與甲基磺酰氯溶于有機溶劑中，反應得到N
?
(3
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氯苯基)甲磺酰胺；(2)將步驟(1)得到的N
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(3
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氯苯基)甲磺酰胺溶解于有機溶劑中，然后與4
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溴丁酸乙酯、K2CO3反應，得到4
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(N
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(3
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氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯；(3)將步驟(2)得到的4
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(N
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(3
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氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸乙酯溶于有機溶劑中，與氫氧化鈉水溶液反應，得到4
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(N
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(3
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氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸；(4)在惰性氣體保護下，將步驟(3)得到的4
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(N
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(3
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氯苯基)甲磺酰胺基)丁酸以及3,4
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甲二氧苯胺、DIEA、EDCI、HOBt溶解于有機溶劑N,N
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二甲基甲酰胺中，反應后得到4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，其特征在于，4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物的化學結(jié)構(gòu)式如式(I)所示：3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4
?
甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，間氯苯胺與甲基磺酰氯的摩爾比為1：(1.0
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4.0)；優(yōu)選地，間氯苯胺與甲基磺酰氯的摩爾比6：13；所述有機溶劑選自甲苯、苯、二氯甲烷、N,N
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二甲基甲酰胺或四氫呋喃中的一種或幾種；優(yōu)選地，所述有機溶劑為甲苯。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，其特征在于，步驟(1)中，反應溫度為10℃
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40℃，反應時間為2
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10h；優(yōu)選地，反應溫度為25℃，反應時間為4h。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種4
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甲磺酰胺基丁酰胺化合物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，N
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(3
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氯苯基)甲磺酰胺、4
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溴丁酸乙酯和K2CO3的摩爾比為1：(1.0
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5.0)：(1.0
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5.0)；優(yōu)選地，N
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(3
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氯苯基)甲磺酰胺、4
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溴丁酸乙酯和K2CO3的摩爾比為...

【專利技術(shù)屬性】
技術(shù)研發(fā)人員：陳惠渝，徐秋亞，馬文江，高宇寧，劉振江，朱德成，
申請(專利權(quán))人：上海應用技術(shù)大學，
類型：發(fā)明
國別省市：