一種含有氨基酸衍生物的組合物制造技術

本發明專利技術公開了一種含有氨基酸衍生物的組合物。一種藥物組合物，包括氨基酸衍生物、氨基酸和羥苯磺酸鈣。本發明專利技術選擇特定的氨基酸酸衍生物、氨基酸和羥苯磺酸鈣的配伍，根據藥效試驗結果，針對慢性腎病，兩者可以產生增加藥效的協同作用。的協同作用。

【技術實現步驟摘要】
一種含有氨基酸衍生物的組合物


[0001]本專利技術涉及一種含有氨基酸衍生物的組合物,具體涉及一種含有氨基酸α位氨基被酮羰基或羥基取代的氨基酸衍生物和氨基酸以及羥苯磺酸鈣的組合物，以及他們在制備治療慢性腎病藥物中的應用。

技術介紹

[0002]慢性腎臟病(CKD)是指各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙(腎臟損害病史大于3個月)，包括腎GFR正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常，或不明原因GFR下降(<60ml/min
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1.73m2)超過3個月。其高發病率(目前我國40歲以上人群的患病率超過了10％)和高病死率的特點，使其已成為嚴重影響我國人民健康的一種疾病。
[0003]慢性腎病發展的最終結果是終末期腎衰竭(ESRF)，患者將不得不依賴腎替代治療維持生命。由于ESRF患者的死亡率較高，生存質量較低，因此延緩慢性腎功能不全進展，避免或推遲進入ESRF狀態是目前CKD的主要治療方法。
[0004]低蛋白飲食治療作為延緩慢性腎功能不全的重要治療手段，其可以降低腎小球內高灌注、高血壓及高濾過，減少蛋白尿，從而減慢CRF患者腎小球硬化及間質纖維化的進展。但是如果僅僅簡單的通過控制飲食來實現低蛋白飲食治療，患者在接受低蛋白飲食治療過程中需要面對必需氨基酸攝入不足和蛋白質中非優質氨基酸代謝產生的尿素加重腎臟負擔等問題。因此，20世紀70年代以約翰斯
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霍普金斯醫學院Mackenzie Walser為代表的學者在氨基酸-酮酸循環的理論基礎上提出了使用必需氨基酸的酮酸衍生物配合低蛋白飲食治療慢性腎病的設想并展開了相關研究。在此基礎上，費森尤斯公司于1975年申請首個用于慢性腎病治療的酮酸/氨基酸組合物專利(專利DE2531299)。從上個世紀70年代末開始，費森尤斯公司和Clintec公司分別上市了Alfa Kappa和相關處方如下：
[0005]處方(費森尤斯)
[0006]原料藥用量(mg)消旋酮異亮氨酸鈣67酮亮氨酸鈣101酮苯丙氨酸鈣68酮纈氨酸鈣86消旋羥蛋氨酸鈣59L-賴氨酸醋酸鹽105L-蘇氨酸53L-色氨酸23L-組氨酸38L-酪氨酸30
[0007]Alfa Kappa處方(費森尤斯)
[0008]原料藥用量(mg)消旋酮異亮氨酸鈣67酮亮氨酸鈣101苯丙酮酸鈣68酮纈氨酸鈣86消旋羥蛋氨酸鈣59L-賴氨酸醋酸鹽105L-蘇氨酸53L-組氨酸38L-酪氨酸30
[0009]處方(Clintec)
[0010]原料藥用量(mg)酮異亮氨酸，L-鳥氨酸鹽153酮亮氨酸，L-賴氨酸鹽162酮亮氨酸，L-組氨酸鹽一水合物51酮纈氨酸，L-鳥氨酸鹽73酮纈氨酸，L-賴氨酸鹽77消旋羥蛋氨酸鈣28L-蘇氨酸74L-酪氨酸151
[0011]上述處方中蘇氨酸、酪氨酸、組氨酸、色氨酸、賴氨酸等為腎病患者所需的氨基酸，直接以氨基酸的形式進行補充；纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸和蛋氨酸以酮酸/羥基衍生物以鈣鹽或氨基酸鹽的形式存在，其中酮纈氨酸、酮亮氨酸、消旋酮異亮氨酸、酮苯丙氨酸攝入人體后在轉氨酶和輔酶(維生素B6族化合物)的作用下利用多余的非必需氨基酸上的氨基直接生產對應的氨基酸，消旋羥蛋氨酸則需要先在脫氫酶的作用下生成酮酸再發生上述反應。氨基酸衍生物的轉氨基作用不但能夠生成對應的氨基酸滿足了患者對此類氨基酸的需求，同時轉氨基作用還提高了患者體內的氮的利用率，改善患者的氮平衡，降低非必需氨基酸代謝產生的尿素對殘存腎功能的負擔。
[0012][0013]羥苯磺酸鈣(Calcium Dobesilate，結構式如下圖所示)是一種用于改善毛細血管微循環的藥物，其作用于毛細胞血管的內皮細胞層和基底層，調節和改善毛細血管的通透性和柔韌性，增加毛細血管壁的抵抗力，降低其通透性，對淋巴循環系統有活化作用，降低血液及血漿黏稠度，糾正白蛋白/球蛋白比值，降低血小板高聚集性，降低血漿黏度，從而防止血栓形成，其目前常用于微血管病變相關的疾病。

技術實現思路

[0014]本專利技術的目的之一是提供一種藥物組合物，包括氨基酮酸衍生物、氨基酸和羥苯磺酸鈣。
[0015]本專利技術的另一目的是提供該藥物組合物的應用。
[0016]一種藥物組合物，包括氨基酸衍生物、氨基酸和羥苯磺酸鈣。
[0017]作為本專利技術的一種優選，所述的氨基酸衍生物為氨基酸α位氨基被酮羰基或羥基取代產物的游離酸、礦物鹽或有機鹽；優選纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸、酪氨酸中任意一種或多種的α位酮羰基或羥基取代產物的游離酸、礦物鹽和有機鹽。
[0018]作為本專利技術的一種優選，所述的礦物鹽為鈣鹽、鈉鹽或鎂鹽，優選鈣鹽。
[0019]作為本專利技術的一種優選，所述的有機鹽為氨基酸α位氨基被酮羰基或羥基取代產物與堿性氨基酸所成的鹽。
[0020]作為本專利技術的一種優選，所述的氨基酸選自必需氨基酸或慢性腎病患者所需的氨基酸，優選賴氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、組氨酸、鳥氨酸中的多種。
[0021]作為本專利技術的一種優選，所述的藥物組合物中異亮氨酸衍生物：亮氨酸衍生物：苯丙氨酸衍生物：纈氨酸衍生物：蛋氨酸衍生物：賴氨酸鹽：蘇氨酸：色氨酸：組氨酸：酪氨酸：羥苯磺酸鈣的摩爾比為200～700：300～900：0～300：280～700：50～300：850～950：400～700：0～200：0～400：100～900：1～500；優選200～600：300～800：0～200：300～600：50～200：450～950：400～650：0～150：0～300：150～850：120～350。
[0022]作為本專利技術的一種優選，所述的組合物還包括將其制備為口服給藥和腸道外給藥制劑所需的藥物輔料。
[0023]作為本專利技術的進一步優選，所述的組合物還包括將其制備為片劑、膠囊劑或顆粒劑所需的藥物輔料。
[0024]本專利技術所述的藥物組合物在制備治療慢性腎病藥物中的應用。
[0025]本專利技術的有益效果是：本專利技術通過將改善慢性腎病營養、改善血液氮平衡和減輕腎功能負擔的氨基酸和酮酸/羥基衍生物與具有改善腎臟毛細血管微循環的羥苯磺酸鈣復配開發成新的復方制劑，可以實現不同作用機理的聯合作用，根據藥效試驗結果，針對慢性腎病，兩者可以產生增加藥效的協同作用，能夠增大對腎臟的保護作用，更好的延緩慢性腎病的進展。
具體實施方式
[0026]下述實施例舉例說明本專利技術，不應被認為是對本專利技術的限制。
[0027]參考例
[0028]按照市售復方α-酮酸片處方給定劑量使用下面的原料制成口服制劑：
[0029]原料藥活性物質酸根/堿基物質的量(μmol)物質的量(μmol)用量(mg)消旋酮異亮氨酸鈣449.14224.5767酮亮氨酸鈣677.06338.53101酮苯丙氨酸鈣371.20185.6068酮纈氨酸鈣636.35318.1886消旋羥蛋氨酸鈣348.6本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種藥物組合物，其特征在于包括氨基酸衍生物、氨基酸和羥苯磺酸鈣。2.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨基酸衍生物為氨基酸α位氨基被酮羰基或羥基取代產物的游離酸、礦物鹽或有機鹽；優選纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸、色氨酸、賴氨酸、酪氨酸中任意一種或多種的α位酮羰基或羥基取代產物的游離酸、礦物鹽和有機鹽。3.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的礦物鹽為鈣鹽、鈉鹽或鎂鹽，優選鈣鹽。4.根據權利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述的有機鹽為氨基酸α位氨基被酮羰基或羥基取代產物與堿性氨基酸所成的鹽。5.根據權利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述的氨基酸選自必需氨基酸或慢性腎病患者所需的氨基酸，優選賴氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、組氨酸、鳥氨酸中的多種。6.根據權利要求1～5中任一項所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物中異亮氨酸衍...

【專利技術屬性】
技術研發人員：李德富，陳愛軍，王卓異，張春，
申請(專利權)人：南京生命能科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：