一種高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其制備方法技術

一種高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其制備方法，所述制備方法包括：(1)將N

【技術實現步驟摘要】
一種高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其制備方法


[0001]本申請涉及但不限于藥物合成領域，尤指一種高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其制備方法。

技術介紹

[0002]羅沙替丁醋酸酯(Roxatidine Acetate,RXTA)，化學名為2
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乙酰氧基
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N
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[3
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(1
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哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺。在體內，RXTA通過水解作用脫乙酰基后迅速轉化為具有活性的代謝產物羅沙替丁(Roxatidine，RXT)。RXT能選擇性阻斷組胺H2受體，臨床主要用于預防和治療由于胃酸高分泌狀態引起的消化系統疾病，如胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、反流性食管炎、急性胃炎、慢性胃炎急性發作；也用于麻醉前給藥預防吸入性肺炎。RXTA于1986年首先獲日本厚生省批準上市，分子式：C
19
H
28
N2O4，相對分子質量：348.40。鹽酸羅沙替丁醋酸酯的結構式如下所示：
[0003][0004]目前，鹽酸羅沙替丁醋酸酯的合成路線主要有兩種。
[0005]路線一、公開號為CN102993121的中國專利申請報道了一種高純度羅沙替丁醋酸酯鹽酸鹽的合成制備方法，該方法先制備關鍵中間體N
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶，再與氯乙酰氯反應制備N
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氯乙酰氨基
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丙氧基)
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芐基]哌啶，隨后與乙酸鉀發生酯化，滴加氯化氫成鹽制備得到鹽酸羅沙替丁醋酸酯。
[0006][0007]該路線增加了合成步驟；另外，由于成品穩定性差，在制備羅沙替丁醋酸酯游離堿時，大量產品降解，雜質增多；中間體N
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氯乙酰氨基
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丙氧基)
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芐基]哌啶為α
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鹵代烴，具有遺傳毒性，成品中要求其殘留在較低限度，不利于質量控制和用藥安全性。
[0008]路線二、公開號為CN112321534的中國專利申請報道了一種高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯的制備方法，該方法以間羥基苯甲醛為起始原料，經與哌啶還原胺化，與3
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氯丙胺鹽
酸鹽縮合，制備得到關鍵中間體N
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶，再與乙酰氧基乙酰氯縮合，完成酰胺化縮合和成鹽兩步反應。
[0009][0010]該路線縮短了反應步驟，同時解決了因產品穩定性差而導致的后處理破壞問題.但仍然未解決制備成品時中間體N
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶轉化不完全的問題，圖譜顯示成品中最大單雜超過0.10％。
[0011]分析上述路線可知，路線一增加了反應步驟和后處理步驟，同時因鹽酸羅沙替丁醋酸酯結構穩定性差，在大量后處理過程中會產生降解雜質，導致成品質量較差；路線二無法達到100％反應，圖譜也顯示成品中殘留雜質大于0.10％。

技術實現思路

[0012]以下是對本文詳細描述的主題的概述。本概述并非是為了限制本申請的保護范圍。
[0013]本申請的專利技術人在鹽酸羅沙替丁醋酸酯研究中發現，在鹽酸羅沙替丁醋酸酯制備過程中必然會殘留少量不能完全反應的中間體N
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶(Ra
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II)。中間體N
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶(Ra
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II)是鹽酸羅沙替丁醋酸酯的主要雜質。為了使鹽酸羅沙替丁醋酸酯的質量達到藥用注冊申報要求，保證臨床用藥安全性，需要制備純度較高的鹽酸羅沙替丁醋酸酯。
[0014]本申請提供了一種高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯及其制備方法，該制備方法制得的鹽酸羅沙替丁醋酸酯成品的純度較高，其中的中間體N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶(Ra
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II)的含量在0.10％以下，提高了鹽酸羅沙替丁醋酸酯的用藥安全性。
[0015]本申請提供了一種高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯的制備方法，包括：
[0016](1)將N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶、乙酰氧基乙酰氯、有機溶劑和堿混合，攪拌反應直至反應結束；
[0017](2)向步驟(1)得到的反應體系中加入乙酸乙酯，析出固體，抽濾，將抽濾得到的固體洗滌并干燥，得到鹽酸羅沙替丁醋酸酯成品；
[0018]其中，步驟(1)中，所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶與所述堿的摩爾比為1:0.05至0.25。
[0019]在本申請的實施例中，所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶與所述堿的摩爾比
可以為1:0.05至0.25。
[0020]在本申請的實施例中，步驟(1)中，所述有機溶劑可以選自二氯甲烷、四氫呋喃和甲苯中的任意一種或多種。
[0021]在本申請的實施例中，步驟(1)中，所述堿為有機堿，可以選自三乙胺、N,N
–
二異丙基乙胺和N
–
甲基嗎啉中的任意一種或多種。
[0022]在本申請的實施例中，所述N
?
[3
?
(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶與所述有機溶劑的重量比可以為1:5至15。
[0023]在本申請的實施例中，步驟(1)中，所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶與所述乙酰氧基乙酰氯的重量比可以為1:0.5至0.65。
[0024]在本申請的實施例中，步驟(1)中所述反應的反應溫度為
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20℃至20℃。
[0025]在本申請的實施例中，步驟(1)中所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶與步驟(2)中所述乙酸乙酯的重量比可以為1:5至15。
[0026]在本申請的實施例中，步驟(2)中，加入所述乙酸乙酯后可以將反應體系的溫度維持在...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種高純度鹽酸羅沙替丁醋酸酯的制備方法，包括：(1)將N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶、乙酰氧基乙酰氯、有機溶劑和堿混合，攪拌反應直至反應結束；(2)向步驟(1)得到的反應體系中加入乙酸乙酯，析出固體，抽濾，將抽濾得到的固體洗滌并干燥，得到鹽酸羅沙替丁醋酸酯成品；其中，步驟(1)中，所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶與所述堿的摩爾比為1:0.05至0.25。2.根據權利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中，所述N
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[3
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(3
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氨基丙氧基)
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芐基]哌啶與所述堿的摩爾比為1:0.05、1:0.15或1:0.25。3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟(1)中，所述有機溶劑選自二氯甲烷、四氫呋喃和甲苯中的任意一種或多種。4.根據權利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟(1)中，所述堿為有機堿，選自三乙胺、N,N
–
二異丙基乙胺和N
–
甲基嗎啉中的任意一種或多種。5.根據權利要求1或2所述的制備方法，其中，步驟(1)中，所述N
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...

【專利技術屬性】
技術研發人員：周福委，張耀春，趙成良，鄒新渝，黃帥，邱珩洲，賀孟玲，吳建軍，張立莉，
申請(專利權)人：廣安凱特制藥有限公司，
類型：發明
國別省市：