一種間苯三酚多囊脂質體及其制備方法技術

本發明專利技術公開了一種間苯三酚多囊脂質體及其制備方法。該間苯三酚多囊脂質體，包括藥物活性成分間苯三酚，利用多囊脂質體作為載體，本發明專利技術所得間苯三酚多囊脂質體及其制備方法，解決了現有多囊脂質體技術無法制成穩定的間苯三酚多囊脂質體的技術難題，顯示有良好的緩釋作用，作用時間長，具有更佳的解痙攣作用，減少間苯三酚的給藥次數，減少患者的負擔。減少患者的負擔。

【技術實現步驟摘要】
一種間苯三酚多囊脂質體及其制備方法


[0001]本專利技術涉及一種供注射用的藥物組合物和它們的制造方法，屬于藥物制劑領域。

技術介紹

[0002]間苯三酚作為一種解痙攣藥，通常制成注射劑或者凍干粉使用，采用以下方式給藥：1.肌肉或靜脈注射。2.靜脈滴注：于5％或10％的葡萄糖注射液滴注。主要治療1.消化系統和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛。2.急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛。3.婦科痙攣性疼痛。
[0003]間苯三酚注射液用于治療消化系統和膽道功能障礙引起的急性痙攣性疼痛；急性痙攣性尿道、膀胱、腎絞痛；婦科痙攣性疼痛。靜脈注射本藥后，血藥濃度半衰期約為15分鐘，給藥后4小時內血藥濃度很快降低，所以間苯三酚注射液作用時間過短，需要多次給藥，給病人造成不便，增加了患者的用藥負擔。
[0004]多囊脂質體基質由微觀的、球形的、脂基顆粒組成，這些顆粒由許多非同心的、內部水室組成的蜂窩狀結構組成，其中包含所封裝的藥物。每個腔室都通過脂膜與相鄰腔室分離。注射后，由于脂質膜的侵蝕和/或重組，多囊脂質體在較長時間內釋放藥物。
[0005]多囊脂質體提供靈活的給藥方式，多囊脂質體膜成分通常是天然的，耐受性好，通過正常代謝途徑可以清除，多囊體通過間質間隙將藥物釋放到血液中，從而實現藥物的全身給藥和局部給藥，在局部，多囊體可以將藥物釋放到身體的一個隔間，緩慢釋放藥物。
[0006]另外，脂質體控制釋放速率的方法通常通過釋放速率調節劑來控制，釋放速率調節劑包括鹵化氫、高氯酸、硝酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸、硫酸、磷酸，這些物質會對人體產生刺激或過敏的不良反應，且在間苯三酚多囊脂質體的研發過程中發現這些釋放速率調節劑會對多囊脂質體的產生破乳效應。
[0007]而且多囊脂質體技術制得的制劑往往穩定性不足，隨著時間的推移，常常發生破乳事件，穩定性較差，目前鮮有藥物可以用多囊脂質體技術進行開發。
[0008]目前未有文獻報道間苯三酚的脂質體技術，特別是多囊脂質體技術。
[0009]間苯三酚雖然在常溫下具有不錯的水溶性，但在低溫條件下由于析出，從而造成間苯三酚多囊脂質體容易破乳。
[0010]另外，目前間苯三酚注射液在制備過程和存儲過程由于酚羥基的原因容易發生氧化而使產品不穩定，在間苯三酚的多囊脂質體的研究過程中，我們發現其在存儲的過程中容易因為氧化而使雜質增多。

技術實現思路

[0011]本專利技術的目的之一是提供一種間苯三酚緩釋的多囊脂質體的注射制劑，它可借助控制釋放速率提供生物活性物質較長時間維持于治療濃度，而且可以提高間苯三酚多囊脂質體的常溫穩定性和低溫穩定性。
[0012]本專利技術的另一個目的是提供了一種含有間苯三酚的多囊脂質體的方法。
[0013]本專利技術提供了一種含有間苯三酚的多囊脂質體組合物，所述脂質體包括脂質雙層膜結構，腔室中含有間苯三酚，所述脂質體還包括精氨酸、瓜氨酸中的一種或幾種。
[0014]作為本專利技術的一種優選，其精氨酸或瓜氨酸單個用量按重量份計算為間苯三酚的0.05～0.15。
[0015]作為含有間苯三酚的多囊脂質體組合物，脂質體還包括1,3,5-三甲氧基苯。
[0016]作為含有間苯三酚的多囊脂質體組合物，所述脂質體還含有至少一種磷脂和至少一種中性脂質。
[0017]作為一種優選方案，磷脂選自卵磷脂、1,2-棕櫚酰磷脂酰甘油、二芥酰基卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二磷脂酰甘油的一種或幾種。中性脂質最優選自各種甘油酯，包括三油酸甘油酯、三辛酸酯、辛葵酸甘油酯及它們的混合物。磷酯類用量按重量份計算為間苯三酚的24-100倍，中性脂質用量按重量份計算為間苯三酚用量的27-80倍。
[0018]作為更進一步的優化，所述間苯三酚與1,3,5-三甲氧基苯的比值為5～10∶1。
[0019]作為進一步的優選方案，上述多囊脂質體粒徑D
50
為2-20微米。
[0020]上述制備含有間苯三酚的多囊脂質體的方法，其包括以下步驟：
[0021](a)將膜材溶于有機溶劑中得到油相；
[0022](b)將間苯三酚溶于水中，制成水相溶液，水相中還可加入1,3,5-三甲氧基；
[0023](c)向油相中加入含有間苯三酚的水相，將混合物乳化；
[0024](d)將上述乳劑分散于含有滲透壓調節劑的注射用水中以形成溶劑小球；
[0025](e)從溶劑小球中除去有機溶劑制得多囊脂質體。
[0026]作為一種上述制備工藝的優化方法，步驟(a)所述有機溶劑選自烴類、鹵代烴類或其混合物，優選為二氯甲烷。
[0027]作為最優的優化方法，其特征在于，步驟(e)所述除去有機溶劑所用氣體包括氮氣、氦氣、氬氣、氧氣、氫氣和二氧化碳。
[0028]具體的制備方法如下：
[0029]將磷脂和中性脂質溶于有機溶劑，作為油相備用，有機溶劑優選低沸點的二氯甲烷。將間苯三酚和1,3,5-三甲氧基苯溶于水中，制成間苯三酚水溶液，加入到備用的油相中；通過機械作用，做成乳劑，乳劑可以采用真空脫氣的方式除去氣泡，乳劑可以采用真空脫氣的方式除去氣泡，將制成的乳劑分散于含有滲透壓調節劑的水溶液。滲透壓調節劑可以選自葡萄糖、氯化鈉和甘露醇中一種或幾種。
[0030]乳劑中含有多個溶有待包囊物質的水質液滴。將有機溶劑從小球中除去，優選通過將揮發性溶劑蒸發除去的方法，例如通過在懸浮液上通過一股氣流的方法。當溶劑完全除去后，小球轉變成合成膜囊。可用于揮發溶劑的代表性的氣體有氮氣、氦氣、氬氣、氧氣、氫氣和二氧化碳。
[0031]作為進一步的優化方法，步驟(c)所得乳化后的混合物抽真空，除去其中的氣泡。
[0032]有益效果：
[0033]1.本專利技術意外的發現通過在處方中添加精氨酸、瓜氨酸等物質提高了藥物的包封率、常溫穩定性、在常溫存儲過程未見破乳，與間苯三酚的多囊脂質體一般技術相比具有顯著的進步。
[0034]2.本專利技術申請保護的的間苯三酚多囊脂質體與現售間苯三酚注射液相比，具有給藥次數少，藥物作用時間長，大幅減輕患者的負擔。
[0035]3.與間苯三酚的多囊脂質體一般技術，本專利技術申請保護的間苯三酚多囊脂質體注射液，具有良好的穩定性，藥物能夠緩慢釋放，大大增加了給藥的安全性。
[0036]4.本專利技術提供的間苯三酚多囊脂質體注射液的配方設計可以增加間苯三酚的低溫穩定性，使其在低溫中不會析出，與間苯三酚的多囊脂質體一般技術相比具有顯著的進步。。
[0037]5.本專利技術的配方具有穩定間苯三酚的酚羥的作用，避免了一般多囊體技術應用在間苯三酚造成間苯三酚氧化的技術難題，避免了間苯三酚的氧化。
[0038]6.本專利技術申請保護的的間苯三酚多囊脂質體注射液所用輔料價格適中，簡單易得，制備工藝溫和可控，易于生產操作。
具體實施方式
[0039]實施例一
[0040]處方設計：
[0041][0042]將本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種含有間苯三酚的多囊脂質體，其特征在于，所述脂質體包括脂質雙層膜結構，腔室中含有間苯三酚，所述脂質體還包括精氨酸、瓜氨酸中的一種或幾種。2.如權利要求1所述的含有間苯三酚的多囊脂質體，其特征在于，所述腔室中還含有1,3,5-三甲氧基苯；間苯三酚與1,3,5-三甲氧基苯的比值優選5～20∶1。3.如權利要求1所述的含有間苯三酚的多囊脂質體，其特征在于：其脂質體還含有至少一種磷脂和至少一種中性脂質。4.如權利要求3所述的間苯三酚的多囊脂質體，所述磷脂選自卵磷脂、1,2-棕櫚酰磷脂酰甘油、二芥酰基卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、二磷脂酰甘油中的一種或幾種。5.如權利要求3所述的間苯三酚的多囊脂質體，其中中性脂質選自三油酸甘油酯、三辛酸甘油酯、辛癸酸甘油酯及其他甘油三脂以及它們的混合物。6.如權利要求1～5中任一項所述的含有間苯三酚的多囊脂質體，所述多囊脂質體粒徑為D
50

【專利技術屬性】
技術研發人員：王卓異，杜爽，李德富，
申請(專利權)人：南京生命能科技開發有限公司，
類型：發明
國別省市：