本發明專利技術涉及分子生物學和癌癥生物學的領域。具體地，本發明專利技術涉及用法尼基轉移酶抑制劑(FTI)治療對象的方法，其包括根據所述對象中某些免疫基因的基因分型和表達分布以及RAS突變狀態確定所述對象是否可能響應FTI治療。變狀態確定所述對象是否可能響應FTI治療。變狀態確定所述對象是否可能響應FTI治療。
【技術實現步驟摘要】
法尼基轉移酶抑制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的用途
[0001]本申請是申請日為2016年08月16日、申請號為201680031764.4、名稱為“法尼基轉移酶抑制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的用途”的專利技術申請的分案。
[0002]本專利技術涉及分子生物學和癌癥生物學的領域。本文提供的是使用某些免疫相關基因作為生物標志物來預測患有癌癥的對象中對法尼基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor)治療的臨床敏感性和治療反應的方法。本文進一步提供的是進行這些方法的試劑盒。
[0003]專利技術背景
[0004]患者群體分層以提高治療響應率在癌癥患者的臨床管理中越來越有價值。法尼基轉移酶抑制劑(FTI)是在治療癌癥如白血病、淋巴瘤和某些實體瘤方面有用的治療試劑。然而，患者對FTI治療的響應不同。因而，預測癌癥患者對FTI治療的響應的方法，或選擇進行FTI治療的患者的方法代表了未被滿足的需求。本專利技術的方法和組合物滿足了這些需求，并提供了其他相關的優點。
[0005]專利技術概述
[0006]本文提供的是用FTI治療的癌癥患者的群體選擇的方法。本文提供的方法部分地基于以下發現，某些免疫基因的基因型和表達水平可以用于預測癌癥患者對FTI治療的響應性。
[0007]在某些實施方式中，本文提供的治療對象的癌癥的方法包括(a)對所述對象進行KIR分型，其中所述對象是KIR2DS2或KIR2DS5的攜帶者，和(b)向所述對象施用治療有效量的FTI。在某些實施方式中，所述對象是KIR2DS2的攜帶者。在某些實施方式中，所述對象是KIR2DS5的攜帶者。在某些實施方式中，所述對象是KIR2DS2和KIR2DS5的攜帶者。
[0008]在某些實施方式中，本文提供的方法進一步包括在向所述對象施用FTI治療之前對所述對象進行HLA分型，其中所述對象是HLA
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C2的攜帶者。在某些實施方式中，所述對象是KIR2DS2和HLA
?
C2兩者的攜帶者。
[0009]在某些實施方式中，對象的KIR分型包括確定來自所述對象的樣品中KIR基因的存在。在某些實施方式中，所述樣品是血液樣品。在某些實施方式中，所述樣品是骨髓樣品。在某些實施方式中，所述樣品是外周血單核細胞(PBMC)。在某些實施方式中，所述樣品是富集的天然殺傷(NK)細胞。
[0010]在某些實施方式中，所述KIR分型通過測序、聚合酶鏈式反應(PCR)、DNA微陣列、質譜(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、免疫印跡分析或酶聯免疫吸附分析(ELISA)來進行。在一個實施方式中，所述KIR分型通過PCR進行。在一個實施方式中，所述KIR分型通過DNA微陣列進行。在一個實施方式中，所述KIR分型通過免疫印跡分析或ELISA進行。
[0011]在某些實施方式中，本文提供的治療對象的癌癥的方法包括(a)測定來自所述對象的樣品中選自由KIR2DS2、KIR2DL2、KIR2DS5、KIR2DL5和GZMM構成的組的生物標志物的表達水平，其中(i)所述樣品中KIR2DS2的表達水平高于KIR2DS2的參考表達水平；(ii)所述樣
品中KIR2DL2的表達水平低于KIR2DL2的參考表達水平；(iii)所述樣品中KIR2DS5的表達水平高于KIR2DS5的參考表達水平；(iv)所述樣品中KIR2DL5的表達水平低于KIR2DL5的參考表達水平；或(v)所述樣品中GZMM的表達水平高于GZMM的參考表達水平；或其任何組合；和(b)向所述對象施用治療有效量的FTI。
[0012]在某些實施方式中，本文提供的治療對象的癌癥的方法包括(a)測定來自所述對象的樣品中KIR2DS2和KIR2DL2的表達水平、或KIR2DS5和KIR2DL5的表達水平，其中(i)所述樣品中KIR2DS2的表達水平與KIR2DL2的表達水平的比例高于參考比例；或(ii)所述樣品中KIR2DS5的表達水平與KIR2DL5的表達水平的比例高于參考比例；和(b)向所述對象施用治療有效量的FTI。
[0013]在某些實施方式中，所述樣品是血液樣品。在某些實施方式中，所述樣品是骨髓樣品。在某些實施方式中，所述樣品是外周血單核細胞(PBMC)。在某些實施方式中，所述樣品是富集的NK細胞。在某些實施方式中，所述NK細胞在體外進一步擴增。
[0014]在某些實施方式中，測定生物標志物的表達水平包括測定所述生物標志物的蛋白質水平。測定生物標志物的蛋白質水平的方法可以是免疫組織化學(IHC)方法、免疫印跡分析、流式細胞計(FACS)或ELISA。在某些實施方式中，生物標志物的蛋白質水平通過ELISA測量。
[0015]在某些實施方式中，測定生物標志物的表達水平包括測定所述生物標志物的mRNA水平。測定生物標志物的mRNA水平的方法可以是qPCR、RT
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PCR、RNA
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seq、微陣列分析、SAGE、MassARRAY技術或FISH。在某些實施方式中，生物標志物的mRNA水平通過qPCR或RT
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PCR來測量。
[0016]在某些實施方式中，所述對象是癌癥患者。在某些實施方式中，所述對象患有血液癌癥。在某些實施方式中，所述對象患有實體腫瘤。所述實體腫瘤可以是良性腫瘤或癌癥。在某些其他實施方式中，所述對象患有前惡變狀況(premalignant condition)。所述血液癌癥可以是急性骨髓性白血病(AML)、骨髓增生異常綜合癥(MDS)、慢性單核細胞性白血病(CMML)、天然殺傷細胞淋巴瘤(NK淋巴瘤)、天然殺傷細胞白血病(NK白血病)、皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)、外周T細胞淋巴瘤(PTCL)或慢性粒細胞性白血病(CML)。在某些實施方式中，所述患者是MDS患者。所述MDS患者可以患有極低風險MDS、低風險MDS、中間風險MDS、或高風險MDS。在某些實施方式中，所述患者是較低風險MDS患者，其可以患有極低風險MDS、低風險MDS、中間風險MDS。在某些實施方式中，所述患者是AML患者。在某些實施方式中，所述AML患者是緩解誘導后的或移植后的。在某些實施方式中，所述AML患者超過60歲，否則或不適合癥狀緩解誘導。
[0017]在某些實施方式中，本文提供的選擇FTI治療的癌癥患者的方法包括(a)對所述對象進行KIR分型，其中所述對象是KIR2DS2或KIR2DS5的攜帶者，和(b)向所述對象施用治療有效量的FTI。在某些實施方式中，所述方法a)對所述對象進行KIR分型，其中所述對象是KIR2DS2或KIR2DS5的攜帶者，b)對所述對象進行HLA分型，其中所述對象是HLA
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C2的攜帶者，和(c)向所述對象施用治療有效量的FTI。在某些實施方式中，所述對象是KIR2DS2和HLA
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C2兩者的攜帶者。
[0018]在某些實施方式中，所述選擇FTI治療的癌癥患者的方法包括(a)測定來自所述對象的樣品中選自由KIR2DS2、本文檔來自技高網...
【技術保護點】
【技術特征摘要】
1.一種治療對象的實體腫瘤的方法，包括(a)確定來自所述對象的樣品中H
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Ras突變的存在或缺乏，和隨后(b)如果所述樣品被確定具有H
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Ras突變，向所述對象施用治療有效量的法尼基轉移酶抑制劑(FTI)。2.權利要求1的方法，其中所述H
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Ras突變包含選自由G12、G13、Q61和其任何組合構成的組的密碼子處的氨基酸取代。3.權利要求1或2的方法，進一步包含確定K
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Ras突變或N
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Ras突變的存在或缺乏，其中所述樣品不具有K
?
Ras突變或N
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Ras突變。4.權利要...
【專利技術屬性】
技術研發人員：安東尼奧，
申請(專利權)人：庫拉腫瘤學公司，
類型：發明
國別省市：
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