一種6,7-二氫-5H-吡咯并吡啶的制備方法技術

本申請涉及醫藥化學中間體合成的領域，具體公開了一種6，7

【技術實現步驟摘要】
一種6,7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法


[0001]本申請涉及醫藥化學中間體合成的領域，更具體地說，它涉及一種6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法。

技術介紹

[0002]吡咯并吡啶環結構是一種具有優良生物活性的堿性結構單元，由于其具有毒性小、可在生物體內生成多個氫鍵和離子鍵、能有效調節藥物的親水親油平衡和酸堿平衡等優點，因此，很多藥物結構上都引入此基團作為其增效基團，尤其是在沙星類抗生素藥物中具有很好的應用前景。
[0003]如以6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶為原料，經一步加氫還原，即可制得重要的抗生素
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莫西沙星的關鍵中間體莫西小環的外消旋物與此前所報道的上述外消旋物的制備路線相比較，采用上述加氫還原的制備方法制備外消旋物，簡化了步驟，原子經濟性高且更加環保。
[0004]相關技術中，6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶通常通過以下路線制備：路線一(Petersen,U.,T.Schenke,A.Krebs,et al.[P].EP 0350733B1,1996.)：路線二(Kim,W.J.,T.H.Park,M.H.Kim,et al.[P].US 5770597,1998.)：
上述兩條路線步驟繁瑣，收率較低，且原子經濟性差，制備過程中需要用到乙酸酐、氯化亞砜等具有高污染風險的原料，三廢排放量很大，還會用到氫化鋰鋁還原羰基，操作步驟中需進行兩步高壓氫化反應，存在較為嚴重的安全及環保風險，除此之外，原料喹啉酸需由喹啉化學氧化制備得到，其制備過程是一個高污染工藝，相關技術中還未研究出更為清潔的方法進行替代，這進一步增加了主原料的不可控性。
[0005]由上可知，開發一種高效，綠色，低成本且較低生產難度的6,7,
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法，對于目前這一重要產品的技術革新以及后續相關藥物的生產，新藥研發等具有重要的意義。

技術實現思路

[0006]為了改善相關技術中制備6,7,
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的方法污染重、安全性低的問題，本申請提供一種6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法。
[0007]本申請提供的一種6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法采用如下的技術方案：一種6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法，由式(I)所示的化合物與式(II)所示的化合物在堿性催化劑作用下環合得到6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶：式(I)中，R1、R2、R3分別獨立選自短鏈烷烴中的一種，所述短鏈烷烴為C1
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C4的烴基；
式(II)中，R4選自
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H、
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COOR4、
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CO
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R5R6、
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CN中的一種；R5、R6分別獨立選自
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H、短鏈烷烴中的一種。
[0008]通過采用上述技術方案，以式(I)化合物和式(II)化合物作為原料，通過環合反應一步反應制備出吡咯環并吡啶環結構，反應過程中不添加乙酸酐，氯化亞砜等高污染風險的原料，且無需用到氫化鋰鋁，減少了污染，提高了6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶制備的安全性，另外，以式(I)化合物和式(II)化合物替換喹啉酸作為原料，減少了喹啉酸制備導致的污染，進一步提高了制備過程的綠色環保性。
[0009]另一方面，相較于相關技術中的兩條6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備路線，本申請的制備工藝更加簡便，中間產物無需分離，可直接一鍋法得到6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶，降低了生產難度，有利于降低6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的生產成本，更適于工業化生產。
[0010]優選的，所述R4為
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H。
[0011]通過采用上述技術方案，當R4為CN，COOR4、CO(R5R6)等羧酸衍生物時，環合后需通過水解脫羧得到6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶，當R4為
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H時，可直接得到6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶，無需進行水解脫羧工序，進一步簡化了制備工藝，使得制備6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶更加方便。
[0012]優選的，所述堿性催化劑選自無機堿或三級有機胺類化合物中的一種。
[0013]優選的，所述無機堿為NaOH，KOH，Na2CO3，K2CO3中的任一種，所述三級有機胺類化合物為三乙胺。
[0014]優選的，所述堿性催化劑為NaOH。
[0015]通過采用上述技術方案，采用NaOH投入反應中，實驗證明，催化效果更佳，有利于提高目標產物的產率。
[0016]優選的，6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法包括以下步驟：(1)將堿性催化劑分散于溶劑中，攪拌混勻，加入式(I)所示的化合物和式(II)所示的化合物，攪拌并升溫至85
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90℃，保溫反應0.5
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2h；(2)升溫至溶劑沸點同時進行回流，至液體蒸出100ml，冷卻，加入萃取劑萃取，攪拌分層；(3)在油層中加入鹽酸，充分攪拌，分出水層，水層調節pH到9，然后用氯仿萃取三次，合并氯仿萃取層；(4)在氯仿萃取層中加入硫酸鈉進行干燥，過濾，濾液減壓蒸干，得目標產物。
[0017]通過采用上述技術方案，以減少產物中的雜質殘留，提高制得的目標產物的純度。
[0018]優選的，所述溶劑選自甲苯、二甲苯、DMF、氯苯、二氯苯中的一種。
[0019]綜上所述，本申請具有以下有益效果：本申請以式(I)化合物和式(II)化合物為原料一步反應制備得到6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶，產物純度可達98.5％及以上，且反應過程中不添加乙酸酐、氯化亞砜等高污染風險原料，減少了污染，提高了操作安全性，具有綠色環本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法，其特征在于，由式(I)所示的化合物與式(II)所示的化合物在堿性催化劑作用下環合得到6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶：式(I)中，R1、R2、R3分別獨立選自短鏈烷烴中的一種，所述短鏈烷烴為C1
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C4的烴基；式(II)中，R4選自
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H、
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COOR4、
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CO
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R5R6、
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CN中的一種；R5、R6分別獨立選自
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H、短鏈烷烴中的一種。2.根據權利要求1所述的6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法，其特征在于：所述R4為
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H。3.根據權利要求1所述的6，7
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二氫
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5H
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吡咯并吡啶的制備方法，其特征在于：所述堿性催化劑選自無機堿或三級有機胺類化合物中的一種。4.根據權利要求3所述的6，7
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二氫

【專利技術屬性】
技術研發人員：蘇長流，金則兵，錢廣，李奇，江臨波，閆博芊，侯華民，朱軍華，吳國波，
申請(專利權)人：臨海市建新化工有限公司，
類型：發明
國別省市：