一種抑制病毒、細菌的方法和應用技術

本發明專利技術的抑制病毒、細菌的方法和應用，利用了還原劑抑制DNA或RNA復制時所必須的嘧啶核苷酸從頭合成反應中的二氫乳清酸的利用和/或二氫乳清酸在二氫乳清酸脫氫酶以及輔酶的催化下轉化為乳清酸的脫氫反應，實現對病毒和細菌增殖的抑制。細菌增殖的抑制。

【技術實現步驟摘要】
一種抑制病毒、細菌的方法和應用


[0001]本專利技術涉及抑制病毒、細菌的方法和應用，屬于疾病預防控制治療領域，是通過主動增加體液的堿性、抑制基因合成過程，達到抑制和控制病毒和細菌致病性的方法和應用。

技術介紹

[0002]本專利技術的抑制病毒、細菌的方法和應用是申請號202010100912.1在先專利申請的繼續和改進。在該在先申請中，一種抑制病毒、細菌的方法是利用吸附宿主細胞是所有病毒生命過程中第一步的特點，以主動增加體液的堿性為工具，降低病毒配體或宿主細胞受體上所攜帶的正電荷數量，減少對攜帶異性電荷的宿主細胞或病毒的靜電吸附力，達到抑制病毒、細菌感染的效果。
[0003]通過增加體液的pH值，改變了病毒的微環境，從pH角度為抑制病毒的效果提供了一個解釋，也事實上提供了一個溶解血液中、肺部栓塞的條件。本專利技術的申請進一步地從基因合成所需的基礎物質角度，為所實證和觀察到的效果提供理論和實驗解釋，并擴展至相關應用領域。也許是，改變體液pH值以及抑制基因合成過程，這兩者共同作用使得還原劑如甲酸鈉等具有對病毒、細菌的抑制效果。而能夠對腫瘤細胞有效抑制的原因應該是還原劑如甲酸鈉等對糖酵解反應的抑制疊加對基因合成過程的抑制作用，參見專利申請CN 201880026533.3，以及偏向堿性的微環境也不利于癌細胞的代謝和增殖的綜合效果。
[0004]每個細胞以及病毒都含有大量的DNA、RNA等物質，腫瘤細胞、細菌細胞、包括本專利技術涉及的病毒、炎性細胞快速復制增殖時，就需要大量的脫氧核糖、核糖、磷酸、嘌呤、嘧啶作為DNA、RNA合成的必須基礎原材料。其中只有嘧啶無法從食物中直接獲得，大量嘧啶核苷酸的生成只能依賴從頭合成這一途徑。通過二氫乳清酸脫氫酶DHODH抑制劑或其輔酶抑制劑，阻礙嘧啶核苷酸從頭合成的第4步的氧化還原反應，阻斷新生嘧啶核苷酸的合成，致使DNA、RNA、糖蛋白和磷脂等生物合成產生障礙，從而引起細胞周期阻滯，抑制腫瘤、炎性細胞的異常增殖【“二氫乳清酸脫氫酶作為抗腫瘤靶點的研究進展”，劉力超等，中國細胞生物學學報，2016，38(5)：616
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626】。
[0005]另外，可通過抑制hDHODH的活性從而使細胞內的嘧啶核苷酸耗竭，進而抑制炎性細胞的增長，這說明hDHODH是抗炎性疾病的治療靶標【“人二氫乳清酸脫氫酶抑制劑在抗炎方面的研究進展“，任小利等，《科技風》2019年第36期。】
[0006]在大多數生物體內，嘧啶核苷酸的合成有兩個途徑，一種為從頭合成途徑，一種為補救途徑。在處于靜止期或者已經完全分化的細胞中，嘧啶核苷酸合成主要由補救途徑產生，即利用體內游離的嘧啶堿基或嘧啶核苷為原料，經過嘧啶磷酸核糖轉移酶或嘧啶核苷激酶等催化簡單反應合成嘧啶的過程。而在腫瘤細胞、細菌細胞、炎性細胞、以及本專利技術中涉及的病毒復制過程中，嘧啶核苷酸需要量遠遠大于正常細胞需要量，其合成主要依靠細胞內的從頭合成途徑。
[0007]嘧啶核苷酸從頭合成途徑的步驟：
[0008]1、谷氨酰胺、二氧化碳在胞液中反應，生成氨基甲酰磷酸；
[0009]2、氨基甲酰基轉移到天冬氨酸的氨基上，生成氨甲酰天冬氨酸；
[0010]3、氨甲酰天冬氨酸脫水環化，生成二氫乳清酸；
[0011]4、由二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)催化，二氫乳清酸脫氫生成乳清酸(嘧啶衍生物)，由輔酶Q提供氧化能力。
[0012]5、乳清酸與5
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磷酸核糖
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焦磷酸(PRPP)反應，生成乳清酸核苷酸(OMP)
[0013]6、OMP脫羧生成尿嘧啶核苷酸(尿苷酸，UMP)。
[0014]自然界中，DHODH根據其氨基酸順序、輔酶種類、在細胞中的定位被分為兩大家族。一類位于胞質或胞質膜內側，存在于原核生物及低等真核生物體內，其電子受體為延胡索酸(酯)或煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)。由于DHODH位于胞質或胞質膜內側，因此線粒體內的三羧酸循環不直接影響此處DHODH的催化反應，尤其是，不會直接影響其輔酶NAD
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NADH之間的氧化還原反應。
[0015]另一類位于哺乳動物和某些原生動物的線粒體內膜的外表面，以輔酶Q作為電子受體。人類二氫乳清酸脫氫酶(hDHODH)屬于第二類。輔助因子黃素單核苷酸以及輔酶Q的結合位點分別位于hDHODH的兩端。線粒體內的三羧酸循環可提供大量的輔酶NAD或將還原態的輔酶NADH氧化還原為輔酶NAD，但因為哺乳動物二氫乳清酸脫氫酶的輔酶為輔酶Q而不是輔酶NAD，因此，線粒體內還原NADH為輔酶NAD的氧化反應，不會直接影響二氫乳清酸脫氫酶的輔酶Q的氧化態與還原態之間的轉換反應。
[0016]總之，DHODH的電子受體輔酶有延胡索酸酯、輔酶NAD或輔酶Q。公知輔酶NAD的氧化態和還原態之間可以極快的相互轉化，推測，輔酶Q、延胡索酸也與輔酶NAD類似。說明了輔酶的兩態之間的阻力小，相互轉化所需的推動力小，因此外源性的還原物質容易干擾輔酶接受電子、轉移電子的功效。給藥物研究提供了比抑制或調控主酶如磷酸甘油醛脫氫酶、乳酸脫氫酶、二氫乳清酸脫氫酶等主酶更容易和有效的途徑。結合在先工作中有關還原劑如甲酸鈉，可以抑制糖酵解反應、谷氨酸脫氫反應的現象，這種抑制推測應該是抑制了二氫乳清酸脫氫反應的輔酶，而不是主酶，說明輔酶具有較容易被抑制的共同特征。

技術實現思路

[0017]甲酸鈉在水溶液中有如下傾向性反應：
[0018]HCOONa+H2O＝＝＝NaHCO3+[H]，類似脫氫反應?？梢?，甲酸鈉或甲酸鹽“脫氫”反應后，形成水溶液中顯堿性的碳酸氫鹽。
[0019]類似的，還原性二氧化硒、亞硒酸鹽、甲酸鹽、草酸、草酸鹽、草酸氫鹽、硫化物(硫化氫、硫化鈉等)、亞硫酸、亞硫酸鹽、亞磺酸、亞磺酸鹽、連二亞硫酸、二氧化硫脲、硫氰酸鹽、硫代硫酸鹽、還原性氨基酸、納米金屬粒子(低毒的金屬納米粒子，如納米銀、鐵、鉬、錳、鉻、釩，低化合價還原性的錳、鉬化合物等)、納米硒粒子的單獨或組合，也都有類似的脫氫反應。其中，草酸鹽也可以形成堿性的碳酸鹽。其中所述的鹽可為鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等?？紤]到除了人體，還有植物、動物病毒和細菌感染的防治需要，低毒的還原劑也可以作為沒有其它治療方法時植物、動物的一個選擇。
[0020]以下主要以甲酸鈉為例進行實驗示范，其它還原劑相似的效果不再贅述。
[0021]當還原劑存在時，如甲酸鈉存在時，存在如下競爭性反應：
[0022](1)二氫乳清酸脫氫，所脫氫轉移至氧化性輔酶Q，后者轉化為還原性輔酶Q；
[0023](2)(甲酸鈉+水)“脫氫”，所脫氫轉移至至氧化性輔酶Q，后者轉化為還原性輔酶Q。
[0024]上述還原性輔酶Q被氧分子氧化恢復為氧化性輔酶Q。
[0025]或者
[0026](1)二氫乳清酸脫氫，所脫氫轉移至氧化性的輔酶NAD，后者轉化為還原性輔酶NADH；
[0027](2)甲酸鈉+水)“脫氫”，所脫氫轉移至至氧化性輔酶NAD本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.一種抑制病毒、細菌的方法，其特征在于，利用還原劑抑制DNA或RNA復制時所必須的嘧啶核苷酸從頭合成反應中的二氫乳清酸的利用和/或二氫乳清酸的脫氫反應，實現對病毒和細菌增殖的抑制。2.根據權利要求1所述的方法，其中，所述二氫乳清酸脫氫反應是在二氫乳清酸脫氫酶以及輔酶的催化下轉化為乳清酸的反應。3.根據權利要求1所述的方法，其中，所述還原劑為甲酸鹽、草酸鹽或兩者的混合物。4.根據權利要求1所述的方法，其中，所述細菌為好氧菌或厭氧菌。5.根據權利要求...

【專利技術屬性】
技術研發人員：秦才東，
申請(專利權)人：秦才東，
類型：發明
國別省市：