咪唑并噻唑類化合物、其藥物組合物及其用途制造技術

本發明專利技術提供了作為ATX(Autotaxin)抑制劑的一類新的咪唑并噻唑類化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物和組合物治療哺乳動物具有ATX(Autotaxin)表達增加的病理學特征的疾病，其中所述化合物具有式(I)所示結構，或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、氮氧化物、代謝物、前藥、或混合物：其中，R

【技術實現步驟摘要】
咪唑并噻唑類化合物、其藥物組合物及其用途
專利

[0001]本專利技術涉及藥物化學領域，尤其涉及作為ATX(Autotaxin)抑制劑的一類新的咪唑并噻唑類化合物，包含所述化合物的藥物組合物，以及使用所述化合物或組合物在治療具有ATX(Autotaxin)表達增加的病理學特征的疾病中的用途。
[0002]專利技術背景
[0003]Autotaxin(ATX)于1992年首次從A2058黑素瘤細胞中被分離出來，被稱作“自分泌動力因子”，是一個分泌型糖蛋白。ATX具有磷酸二酯酶(PDE)的活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一員。ATX還具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，能夠以溶血磷脂酰膽堿(lysophosphatidylcholine, LPC)為底物催化生成溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)。LPA不但是磷脂合成的前體，而且能通過各種信號傳導途徑引起廣泛的生物學效應。LPA一旦生成，能夠通過六個細胞表面特異的受體蛋白 (LPA1
?
6)，即G蛋白偶聯受體(GPCR)介導發揮作用。根據內皮細胞分化基因(Edg)和心室區基因命名，LPA1
?
6分別為LPA1/Edg
?
2/VZG
?
1，LPA2/Edg
?
4，LPA3/Edg
?
7，LPA4/p2y9/GPR23，LPA5/GPR92 和LPA6/p2Y5，每個受體均通過Gα蛋白(Gs、Gi、Gq、和G12/13)介導，進而引發一系列的細胞信號級聯作用。其中，主要的通路包括磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)的水解，進而引發細胞內的鈣離子釋放和蛋白激酶C(PKC)激活；抑制腺苷酸環化酶(cAMP)信號通路；激活Ras
?
MAPK，MERK，ERK通路，調控細胞增殖活動；激活磷酸肌醇PI3K
?
AKT通路，調控細胞存活和凋亡活動；最后，激活Rho通路調控細胞骨架重塑、形狀改變和細胞遷移活動。在很多病理條件下，尤其是在腫瘤細胞中，ATX處于高表達狀態，導致LPA濃度過高。在腫瘤細胞中，LPA濃度能升高至10μmol/L，遠高于100nmol/L 的正常水平。過多的LPA將增加血管內皮生長因子(VEGF)的生成，促進血管生成；降低抑癌因子p53 的表達，增加腫瘤細胞的存活和轉移。ATX
?
LPA信號通路涉及到很多生理和病理過程，從而與很多嚴重疾病有著重要聯系，主要包括心血管疾病、自身免疫性疾病、癌癥、纖維化疾病、炎癥、神經系統疾病、疼痛等。LPA在腫瘤生成中具有多重功能，促進腫瘤細胞的生長、血管生成、轉移和出現耐藥性。所以，降低LPA的濃度水平，有利于腫瘤的治療與控制。相對應的，抑制AXT的活性，阻斷LPA 的生成途徑，是治療多種嚴重疾病的研究熱點。
[0004]隨著對ATX的研究不斷深入，促使很多以其為靶點的新型抑制劑的出現，其中，研究最集中的是癌癥和纖維化疾病。纖維化疾病主要是特發性肺纖維化(IPF)和肝纖維化。IPF是一種表現為彌漫性肺泡炎和肺泡結構紊亂，并導致肺間質性纖維化進行性發展的一種致死性疾病，預后較差，平均生存時間為2到5年。IPF可能是與ATX
?
LPA通路聯系最緊密的疾病，因為在肺部組織中，ATX的表達最高集中在支氣管上皮細胞和肺泡巨噬細胞，而這些細胞可以并置成纖維細胞灶。
[0005]目前，GLPG
?
1690，作為Autotaxin抑制劑，已經進入臨床II期試驗階段，用于特發性肺纖維化的治療；血清中ATX濃度與肝纖維化和肝硬度值緊密相關，是預測肝硬化最好的指標之一。此外，ATX 在許多腫瘤組織中高度表達，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、肝癌、腎癌、乳腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌和霍奇金淋巴瘤。LPA/ATX在腫瘤細胞生長過程中，能促使細
胞侵襲和轉移。所以，ATX抑制劑，阻斷信號傳導通路，為臨床治療癌癥和纖維化疾病提供了一條新途徑。
[0006]與傳統激酶抑制劑相比，ATX抑制劑抑制ATX活性的同時影響多條與細胞增殖、生長和凋亡等相關的信號通路，對一些耐藥型腫瘤產生較好的抑制效果，而且與多個器官的纖維化發生緊密相關，是研究與開發新型纖維化疾病藥物的重要靶標。
[0007]本專利技術提供了一類新的咪唑并噻唑類化合物，其對ATX具有很好的抑制活性，對于體外酶活性，很多甚至優于對比例1。此外，從藥代動力學測試結果可看出，本專利技術化合物具有較高的暴露量和生物利用度。總之，本專利技術化合物具有優異的藥效、藥代性質和/或毒理性質，具備較佳的臨床應用前景。
專利技術摘要
[0008]以下僅概括說明本專利技術的一些方面，但并不局限于此。這些方面和其他部分將在后面有更完整的說明。本說明書中所有參考文獻均通過引用其整體并入本專利技術。當本說明書公開內容與引用文獻有差異時，以本說明書公開內容為準。
[0009]本專利技術提供了一類新的咪唑并噻唑類化合物，其對ATX具有非常好的抑制活性，并在大鼠體內具有較高的暴露量和生物利用度，可用于制備治療具有ATX表達增加的病理學特征的疾病，譬如，癌癥、纖維化疾病(如肺纖維化或肝纖維化)、代謝疾病、骨髓增生異常綜合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎癥、神經系統疾病或疼痛的藥物。本專利技術也提供了制備本專利技術所述化合物的方法，使用這些化合物治療哺乳動物，尤其是人類的上述疾病的方法以及包含這些化合物的藥物組合物。
[0010]一方面，本專利技術提供了一種新的咪唑并噻唑類化合物，其具有式(I)所示結構：
[0011][0012]或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、氮氧化物、代謝物、前藥、或混合物；
[0013]其中，
[0014][0015]Y是
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C(＝O)
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、
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N(R
1b
)C(＝O)
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、
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S(＝O)1?2?
、
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(CH2)
t1
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、
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、或
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NHC(＝O)NH
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；
[0016]Z是H、
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CN、C1?6烷基、C2?6烯基、C2?6炔基、C1?6鹵代烷基、C1?6羥基烷基、C1?6氰基烷基、C3?8環烷本文檔來自技高網...

【技術保護點】

【技術特征摘要】
1.化合物，其具有式(I)所示結構：或其藥學上可接受的鹽、水合物、溶劑化物、立體異構體、互變異構體、氮氧化物、代謝物、前藥、或混合物；其中，Cy是Y是
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C(＝O)
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、
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NHC(＝O)NH
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；Z是H、
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CN、C1?6烷基、C2?6烯基、C2?6炔基、C1?6鹵代烷基、C1?6羥基烷基、C1?6氰基烷基、C3?8環烷基、C2?7雜環基、C2?7雜環基C1?6烷基、C3?8環烷基C1?6烷基、C6?
10
芳基、或C1?9雜芳基；其中所述Z任選地被一個或多個R5取代；X1、X2和X3各自獨立地為
?
O
?
、
?
S
?
、
?
NH
?
、
?
(CH2)
m1
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NH
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(CH2)
m2
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、
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(CH2)
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O
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、
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(CH2)
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S
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(CH2)
m2
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、
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C(＝O)
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、
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C(＝O)NR8?
、
?
S(＝O)1?2?
、或
?
(CH2)
m3
?
；R
1a
是H、C2?6烷基、C1?6鹵代烷基、C1?6羥基烷基、C3?6環烷基、或C3?6環烷基C1?6烷基；其中所述C2?6烷基、C1?6鹵代烷基、C1?6羥基烷基、C3?6環烷基和C3?6環烷基C1?6烷基任選地被1、2、3、4或5個獨立地選自H、D、氧代(C＝O)、
?
CN、
?
NO2、
?
OH、
?
NH2、
?
N3、F、Cl、Br和I的取代基取代；R
1b
是H、C1?4烷基、C3?6環烷基、或C3?6環烷基C1?4烷基；其中所述R
1b
任選地被1、2、3或4個R7取代；R
1c
是H、F、Cl、Br、I、
?
CN、
?
C(＝O)NHR8、
?
CF2H、
?
CF3、
?
C(＝O)OR8、
?
NO2、
?
S(＝O)1?2OR8、C1?3烷基、C1?3烯基、或C1?3炔基；R2為H、
?
CN、
?
NO2、
?
OH、
?
NH2、
?
N3、F、Cl、Br、I、C1?4烷基、C1?4鹵代烷基、或C1?4羥基烷基；R3為H、
?
CN、
?
NO2、
?
OH、
?
NH2、
?
N3、F、Cl、Br、I、C1?6烷基、C1?6烯基、C1?6炔基、C1?6鹵代烷基、C1?6氰基烷基、或C1?6羥基烷基；R4、R5、R6、R7和R8，在每次出現時，各自獨立地為H、D、氧代(C＝O)、
?
CN、
?
NO2、
?
OH、
?
NH2、
?
N3、F、Cl、Br、I、C1?6烷基、C1?6鹵代烷基、C1?6氰基烷基、C1?6羥基烷基、C1?6烷氧基、C1?6鹵代烷氧基、或C1?6鹵代烷氧基C1?6烷基；m1在每次出現時，各自獨立地為1、2、或3；m2在每次出現時，各自獨立地為0、1、2、或3；
m3在每次出現時，各自獨立地為1、2、或3；n1是0、1、2、3或4；t為0、1、2、3或4；和t1和t2分別獨立地為1、2、3或4。2.根據權利要求1所...

【專利技術屬性】
技術研發人員：鄒晴安，張健存，陳延維，張禮軍，康寧，郭琛，
申請(專利權)人：廣州市恒諾康醫藥科技有限公司，
類型：發明
國別省市：